【摘要】：目的:通過對美國惠氏制藥公司的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的研究,以鹽酸文拉法辛為原料藥,通過優(yōu)化處方及制備工藝,開發(fā)化學(xué)仿制藥鹽酸文拉法辛緩釋膠囊,確定其制備處方和生產(chǎn)工藝,考察自制品與參比制劑的體外釋放度,評價自制品與參比制劑的一致性。方法:1.通過項目調(diào)研,結(jié)合原研品逆向工程,分析確定鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的初步處方及工藝。2.對已購原料藥及其輔料展開研究,考察其晶型、粒度、引濕性、溶解度等,以保證原料藥及其輔料符合標(biāo)準(zhǔn),方可進行下一步的研究。3.對原研品進行分析,分析其組成與用量,檢測溶出曲線及含量。4.自制品的處方篩選,通過逆向工程分析并初步確認(rèn)處方,對原研品進行查詢,確定其基本工藝為濕法制粒、擠出滾圓、流化床包衣。通過不斷改進處方用量,檢測釋放曲線,選擇與釋放曲線相似性高的處方及工藝。5.小試生產(chǎn)階段,以投料量5000粒進行驗證,考察自制品與原研品的體外釋放特性,優(yōu)化各個環(huán)節(jié)的工藝參數(shù)。6.中試放大階段,比小試生產(chǎn)環(huán)節(jié)增加了包裝階段,將嚴(yán)格控制各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)的工藝參數(shù),保證自制品與原研品的體外釋放一致性;7.人體生物等效性試驗,對受試人群采用單劑量、自身對照,通過對14個人采集血液分析的方法,考察鹽酸文拉法辛緩釋膠囊自制品與原研品的體內(nèi)一致性。結(jié)果:1.原輔料均可滿足需要,無需再處理。2.最終制劑丸芯處方為鹽酸文拉法辛84.9 g,微晶纖維素120.0 g,羥丙纖維素30 g,1%羧甲基纖維素鈉10%乙醇溶液適量,緩釋衣處方為乙基纖維素N-100 30.0g,聚維酮K30 3.0 g,乙醇757.9 g,水42.1 g。3.自制品的開發(fā):完成了從處方篩選、小試生產(chǎn)到中試放大的過程,通過對處方的設(shè)計、工藝的摸索,以相似因子f2法為體外一致性的評價手段,相似因子均大于50,自制品與原研品體外釋放一致。4.經(jīng)過自制品在四種介質(zhì)的溶出試驗之后,得出自制品溶出度都達到標(biāo)準(zhǔn)(與原研品相似),且含量檢測、溶出曲線檢測等也基本與原研相似。5.中試放大對連續(xù)生產(chǎn)的三批鹽酸文拉法辛膠囊進行驗證,各工序的各項數(shù)據(jù)均符合生產(chǎn)工藝要求,工藝參數(shù)與小試生產(chǎn)階段無差異,整個生產(chǎn)過程無偏差。6.預(yù)BE試驗結(jié)果不等效,鹽酸文拉法辛與代謝產(chǎn)物去甲文拉法辛置信區(qū)間均不在80%-125%之間,自制品的兩個評價指標(biāo)的血藥濃度均高于原研品,考慮應(yīng)進一步優(yōu)化試驗方案,進行處方工藝調(diào)整。結(jié)論:自制品處方合理,與原研品外觀一致,生產(chǎn)工藝有良好的穩(wěn)定性與重現(xiàn)性,質(zhì)量可控,符合鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在四種溶出介質(zhì)中溶出行為與原研品均相似,但預(yù)BE試驗結(jié)果不等效,有待于重新優(yōu)化處方工藝。
【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R943
【圖文】：

邐原料藥在水中易溶，根據(jù)藥典方法（附錄ＸＩＸ邋Ｊ藥物引濕性試驗指導(dǎo)原則）測逡逑定了其引濕性，結(jié)果如下：在放樣條件為２５°Ｃ／ＲＨ邋８０％時，２４ｈ吸濕增重為０．３５％。逡逑從上述實驗結(jié)果可以看出，鹽酸文拉法辛原料略有引濕性，因此無需擔(dān)心因藥逡逑物引濕而導(dǎo)致藥物含量偏低與不穩(wěn)定等問題。逡逑２．邋２．邋６晶型逡逑２．邋２．邋６．邋１試驗?zāi)康腻义瞎腆w藥品存在多晶型現(xiàn)象時，且不同晶型狀態(tài)對藥品的有效性、安全性或質(zhì)量逡逑可產(chǎn)生影響時，應(yīng)對藥用晶型物質(zhì)狀態(tài)進行定性或定量控制。藥品的藥用晶型應(yīng)選逡逑擇優(yōu)勢晶型，并保持制劑中晶型狀態(tài)為優(yōu)勢晶型，以保證藥品的有效性、安全性與逡逑質(zhì)量可控。逡逑２．邋２．邋６．邋２試驗方法逡逑通過查詢ＦＤＡ橙皮書鹽酸文拉法辛緩釋膠囊專利。逡逑

．３．１．邋１原研品外觀、包裝條件等信息匯總逡逑表３－１原研品信息匯總表逡逑藥品名稱邐鹽酸文拉法辛緩釋膠囊邐＾逡逑商品名邐怡諾思逡逑規(guī)格邐７５邋ｍｇ邋（以文拉法辛計）逡逑用于治療各種抑郁癥（包括伴有焦慮的抑郁癥）及廣泛焦逡逑■癥邐慮癥逡逑生產(chǎn)廠家邐惠氏制藥公司逡逑上市時間邐１９９７年逡逑上市國家邐美國逡逑性狀邐白色或類白色球形小丸逡逑粒重邐平均粒重：２５６．邋６邋ｍｇ邋（批號：１１１２０５１，樣本數(shù)：１０粒）逡逑包裝條件邐鋁塑泡罩包裝，７粒／板，２板／盒逡逑儲存條件邐２５°Ｃ以下室溫、干燥保存逡逑效期邐３６個月邐逡逑３．邋１．邋２原研品照片逡逑

３１５邋ｍｇ，邋？５邋ｍｇ．邋ｏｒ邋１５０邋ｍｇ邋ｖｅｎｌａｆｅｘｉｅ．邋Ｉｎａｃｔｏ邋ｉｎｇｆｄｉａｉｔｓ邋ｃｍｓｉｓｔ邋ｏｆ邋ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，邋ｅｉｙｌｃｅｌｉｔＫｅ，邋ｇｅｈｔｉｎ，邋ｌｉｊｐｉｉｉｅＥｏｓｅ，邋ｉｒｏｎ邋ｏｘｉｄｅ，邋ａｎｄ逡逑Ｕｉｉｌｏｘｉｄｅ．逡逑圖３－２鹽酸文拉法辛緩釋膠囊原研品說明書逡逑處方翻譯如下：逡逑輔料組成：纖維素類、乙基纖維素、明膠、羥丙甲纖維素、氧化鐵紅、二氧化鈦。逡逑３．邋３原研品不同條件下的釋放曲線測定報告逡逑３．邋３．邋１具體檢測方法如下：逡逑（１）

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

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本文編號：2759149