【摘要】：液態(tài)油性藥物作為治療藥物大家族的一員,卻因為自身不溶于水、吸收差、生物利用度低和難以制備成為穩(wěn)定的口服制劑等因素而限制其發(fā)展成藥。因此利用制劑技術(shù)將液態(tài)油性藥物制備成為功能性口服固體制劑,成為近年來越來越多制劑工作者關(guān)注的熱點。制備穩(wěn)定且含油量高,具有高生物利用度的口服固體制劑是藥劑研究者不斷努力實現(xiàn)的目標。本論文在課題組前期研究的基礎(chǔ)上,以抗凝血殺鼠劑特效解毒藥維生素K1(VK1)為模型藥物,結(jié)合自乳化藥物遞送系統(tǒng)、液固技術(shù)(liquisolid technology)和粉末直接壓片技術(shù)制備了口服維生素K1自乳化緩釋片劑。VK1是目前臨床上治療維生素K1依賴性凝血因子缺乏癥的主體藥物,也是長效抗凝血類殺鼠劑(LAAR)的特效解毒藥。臨床上使用的VK1主要為注射劑型,維生素K1的不良反應(yīng)(ADR)報道在逐年增加,尤其以注射形式給藥的不良反應(yīng)為主,VK1注射給藥的不良反應(yīng)事件正越來越被重視。為臨床安全用藥考慮,開發(fā)出維生素K1合理的替代給藥方式很有必要,口服是解決維生素K1不良反應(yīng)的重要途徑。相比注射液,片劑減少了大量的不良反應(yīng),病人依從性也大大提高,但每天2-4次的給藥頻率較高。另外,長效抗凝血類殺鼠劑具有長達數(shù)月的半衰期,患者在治療脫離危險期后,還需要一直給予藥物治療一段時間,因此開發(fā)出一天服用一次的維生素K1口服緩釋片成為臨床的需求。在課題組前期研究的基礎(chǔ)上,選擇吐溫-80(TW-80)作為表面活性劑,選擇聚乙二醇-400(PEG-400)作為助表面活性劑,把VK1作為油相制備了液體自乳化藥物遞送系統(tǒng)。通過繪制三元相圖,確定各組分的范圍分別為:VK1為10%-40%,TW-80為50%-80%,PEG-400為10%-40%。在繪制三相圖的基礎(chǔ)上,利用星點設(shè)計優(yōu)化處方,結(jié)合自乳化能力、分散后乳滴粒徑以及載藥量考慮,最后確定最優(yōu)L-SNEDDS處方的質(zhì)量比為VK1為25%(油),TW-80為50%(表面活性劑),PEG-400為25%(助表面活性劑)的三組分混合物。制備的L-SNEDDS為黃色均勻的澄清液體,攪拌條件下在水中可以自發(fā)形成均勻穩(wěn)定的淺黃色納米乳劑。馬爾文粒度儀測定分散后的納米乳的平均粒徑為21.15 nm,API為0.114。透射電子顯微鏡(Transmission electron microscope,TEM)下的掃面圖也可以看出納米乳滴的粒徑在20 nm左右。分散過程中,隨著溫度和攪拌速度的增加,納米乳形成的速度越快,在不同介質(zhì)中形成的納米乳滴的速度和粒徑相差不大。放置考察L-SNEDDS的穩(wěn)定性結(jié)果可以得知,納米乳在24 h內(nèi)不僅能夠保持穩(wěn)定不析出,而且乳滴的粒徑也沒有增大。選擇具有大比表面積的吸附劑將L-SNEDDS吸附成為固體粉末的技術(shù)是將液態(tài)油性藥物固體化的重要手段,本課題選擇無水磷酸氫鈣作為固體吸附劑,通過液固技術(shù)把制備的L-SNEDDS轉(zhuǎn)變?yōu)橐汗谭勰�。根�?jù)液固粉末理論知識,通過測定吸附一定量液體后粉末的滑動角確定Φ值,而當(dāng)滑動角為33.33°的時候,粉末有最佳的流動性和可壓性。根據(jù)測量結(jié)果計算得到固體吸附劑無水磷酸氫鈣的質(zhì)量為L-SNEDDS質(zhì)量的1.365倍。藥代動力學(xué)實驗結(jié)果表明,維生素K1在經(jīng)過自乳化處理之后,可以明顯增加藥物的入血速度,生物利用度是不經(jīng)過處理片劑的兩倍。因為市面上口服的維生素K1規(guī)格為5mg/片和10mg/片,而自乳化處理后藥物的生物利用度提高了一倍,所以后續(xù)制備的維生素K1緩釋片規(guī)格選擇2.5 mg/片。選擇羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl Methyl Cellulose,HPMC)作為骨架材料和阻滯劑,選擇乳糖和微晶纖維素(Microcrystalline cellulose,MCC)作為賦形劑,利用粉末直接壓片技術(shù)制備VK1自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)片劑。通過單因素考察不同類型HPMC對骨架緩釋片的釋放的影響。隨著HPMC用量的增加,藥物釋放減少,綜合結(jié)果來看單獨使用一種HPMC其釋放效果并不理想,所以選擇以HPMC K100LV和K4M作為聯(lián)合骨架材料,進行處方考察。利用星點設(shè)計優(yōu)化處方,確定選擇混合阻滯劑的比例為HPMC K4M和HPMC K100LV的量都為總片重的15%。經(jīng)過優(yōu)化處方和小試工藝驗證之后,確定了中試的處方和工藝,進行了三批放大實驗,從外觀、性狀、鑒別、含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)和體外釋放等方面進行檢查,結(jié)果三批片各指標檢查均符合標準。通過影響因素試驗和加速實驗考察本品的穩(wěn)定性和對貯存條件提供參考,影響因素試驗結(jié)果提示本品應(yīng)密封避光貯藏。通過中試放大,確定了生產(chǎn)的工藝流程,并對生產(chǎn)中的工藝參數(shù)進行了確定和優(yōu)化。建立了比格犬血漿中維生素K1含量測定的HPLC-MS/MS方法,選擇上市的維生素K1普通片(5mg/片)Mephyton~?作為參比制劑,進行了比格犬體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。課題組制備的維生素K1自乳化緩釋片相比于參比制劑在比格犬體內(nèi)的T_(max)延遲、C_(max)降低、MRT延長,說明所研制的控釋制劑在比格犬體內(nèi)具有緩釋效果,相對于對照品維生素K1片的相對生物利用度為97.16%±18.93%。查詢國內(nèi)外文獻可知,除本課題對VK1自乳化骨架緩釋片的研究外,均未見相關(guān)報道,因此本課題具有較高的創(chuàng)新性和研究價值。本課題研究通過結(jié)合SNEDDS、液固壓縮技術(shù)和粉末直接壓片技術(shù)制備了口服維生素K1自乳化緩釋片劑,不僅能夠達到很好的緩釋作用,而且可以減少患者服藥的差異性以及順應(yīng)性。通過本研究可以得知自乳化藥物遞送系統(tǒng)是提高藥物生物利用度可行的技術(shù)手段,利用固體吸附劑固化是將液態(tài)藥物制備成為固體劑型完美的方法,這為液態(tài)油性藥物的開發(fā)提供了很好的思路。
【學(xué)位授予單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

圖 1.1 VK1 的紫外吸收光譜掃描圖果顯示，VK1(乙醇溶液)在 190~400 nm 波長范圍內(nèi)有多個特征吸收5 版中國藥典中 VK1 含量的測定方法，選擇 254 nm 作為含量測定的.1.2 色譜條件的確定器：Waters Alliance 高效液相色譜儀（waters 2489 紫外檢測器，wate，empower2 軟件）譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(Thermo-C18，5 μm，4.6×250 mm)測波長：254 nm溫：35℃動相： 無水乙醇:水=95:5速：1.2 mL/min樣量： 10 μL.1.3 線性和范圍密稱取維生素 K1 對照品適量，以流動相溶解并稀釋成濃度為 1.25

圖 1.2 VK1 含量測定回歸曲線：所得方程為：A=15104C-10750（n=6），相關(guān)系數(shù) R= 1.00~201.28 μg/mL 范圍內(nèi)線性相關(guān)性好。.4 精密度.4.1 重復(fù)性操作，取本品 10 片，精密稱定記錄片重，研缽中充分研細約相當(dāng)于維生素 K1 2.5 mg）置于 25 mL 棕色容量瓶中，用，稀釋定容后得供試溶液，制備 6 份；另精密稱取維生素 K1溶解并稀釋成濃度為 100 μg/mL 的 VK1 對照液。以建立的外標法以峰面積計算。結(jié)果表明該方法的精密度考察結(jié)果的要求，結(jié)果見表 1.1。表 1.1 精密度試驗結(jié)果 1 2 3 4 5 61581176 1565791 1566501 1544244 1566360 1537

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文聲使藥物溶解分散，以流動相稀釋定容，同法測定。按外標法有關(guān)物質(zhì)檢查方法1 檢測波長的確定稱量 VK1 對照品約 10 mg，置 100 mL 容量瓶中，以流動相溶解勻。使用紫外分光光度計在 200-400 nm 范圍內(nèi)掃描。結(jié)果見圖配制空白輔料溶液（除不含維生素 K1 外，其余均與本品片芯成m微孔濾膜過濾后使用紫外分光光度計在200～400 nm波長范圍見圖 1.4。

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 周立;劉裕紅;賈俊;;難溶性中藥姜黃素自乳化微球的制備及性質(zhì)考察[J];臨床合理用藥雜志;2015年15期

2 陳鷹;張紅;史瓊枝;劉宏;;多西他賽自乳化固體分散體的制備及體外特性研究[J];廣東藥學(xué)院學(xué)報;2010年03期

3 宋笑丹;唐景玲;邸哲婷;魏華;吳琳華;;伊曲康唑自乳化釋藥系統(tǒng)的制備及溶出度研究[J];中國藥學(xué)雜志;2009年11期

4 倪靜;朱鉉;;蝦青素自乳化軟膠囊的研究[J];中國藥學(xué)雜志;2009年11期

5 邵兵;崔超;劉紅梅;紀宏宇;唐景玲;秦夢楠;李欣;吳琳華;;胡椒堿膠囊自乳化釋藥系統(tǒng)的處方篩選及體外質(zhì)量評價[J];中國藥師;2015年10期

6 阮越勇;牟曉];高緣;張建軍;;姜黃素自乳化釋藥系統(tǒng)處方研究及體外溶出評價[J];海峽藥學(xué);2014年05期

7 陶婉君;李沉紋;尹宗寧;;基于定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計自乳化系統(tǒng)[J];物理化學(xué)學(xué)報;2011年01期

8 全丹;高緣;;頭孢泊肟酯自乳化制劑的研究[J];海峽藥學(xué);2007年03期

9 田大豐;李英;俞紅凱;王中彥;閆永波;;辛伐他汀自乳化膠囊的體內(nèi)外評價[J];中國新藥雜志;2007年20期

10 徐貴霞,王玉麗,全東琴;自乳化釋藥系統(tǒng)的體外評價[J];解放軍藥學(xué)學(xué)報;2003年03期

相關(guān)會議論文 前10條

1 唐景玲;吳琳華;邵兵;紀宏宇;;五仁醇自乳化制劑的處方篩選[A];2010年中國藥學(xué)大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

2 陳鷹;鄭慶玲;劉宏;辛華雯;;伊曲康唑自乳化釋藥系統(tǒng)的處方研究[A];2008年中國藥學(xué)會學(xué)術(shù)年會暨第八屆中國藥師周論文集[C];2008年

3 彭璇;陳萍萍;包強;魏穎慧;李范珠;;水飛薊賓過飽和自乳化給藥系統(tǒng)的制備及性質(zhì)研究[A];2010年中國藥學(xué)大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

4 彭璇;陳萍萍;包強;魏穎慧;李范珠;;水飛薊賓過飽和自乳化給藥系統(tǒng)的制備及性質(zhì)研究[A];2009全國中藥創(chuàng)新與研究論壇學(xué)術(shù)論文集[C];2009年

5 李哲;康萬利;吳海榮;楊蒙;周瓊;姜佳彤;;基于自乳化作用的低滲透油藏驅(qū)油體系研制與性能研究[A];中國化學(xué)會第十六屆膠體與界面化學(xué)會議論文摘要集——第六分會：應(yīng)用膠體與界面化學(xué)[C];2017年

6 楊春才;田晶;楊威龍;黎春影;;乳液聚合物成膜劑的自組裝、自乳化、自穩(wěn)定與應(yīng)用研究[A];中國化學(xué)會2017全國高分子學(xué)術(shù)論文報告會摘要集——主題K：高性能高分子[C];2017年

7 王俊明;徐小紅;張翔;段況華;祁有麗;周旭光;;自乳化酯在乳化型金屬加工液中的應(yīng)用研究進展[A];第四屆全國金屬加工潤滑技術(shù)學(xué)術(shù)研討會文集（2013）[C];2013年

8 馮海順;康萬利;陳雋;吳海榮;周瓊;;低滲透油藏自乳化驅(qū)油體系與表面活性劑體系驅(qū)油效果對比研究[A];中國化學(xué)會第十六屆膠體與界面化學(xué)會議論文摘要集——第六分會：應(yīng)用膠體與界面化學(xué)[C];2017年

9 于歡;滕利榮;程瑛琨;;利福平自乳化給藥系統(tǒng)的設(shè)計[A];吉林省第六屆生命科學(xué)大型學(xué)術(shù)報告會論文集[C];2008年

10 陳鷹;李高;王瑞華;;長春西汀自乳化釋藥系統(tǒng)的體外釋藥特性研究[A];2006第六屆中國藥學(xué)會學(xué)術(shù)年會論文集[C];2006年

相關(guān)重要報紙文章 前4條

1 錢一鑫邋唐景玲 何仲貴;口服自乳化釋藥系統(tǒng)——中藥制劑研究新熱點[N];中國醫(yī)藥報;2007年

2 李海燕 牛欣 楊學(xué)智;自乳化釋藥系統(tǒng)改善口服給藥效果新方式[N];中國醫(yī)藥報;2007年

3 程玉釧邋周建平;固體自乳化藥物傳遞系統(tǒng)研究令人矚目[N];中國醫(yī)藥報;2008年

4 記者 馮海波 通訊員 李建三;穗科協(xié)引創(chuàng)新要素集聚企業(yè)[N];廣東科技報;2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前6條

1 史彩虹;AD-1的立體選擇性藥物動力學(xué)及自乳化微乳制劑的研究[D];沈陽藥科大學(xué);2013年

2 魏蘭蘭;卡維地洛自乳化及自微乳化給藥系統(tǒng)的設(shè)計與評價[D];沈陽藥科大學(xué);2007年

3 胡才彪;負載生物多酚的多重自乳化給藥體系的構(gòu)建及評價[D];東南大學(xué);2017年

4 唐景玲;銀杏葉提取物自乳化給藥體系的制備及銀杏葉提取物—藥物相互作用的研究[D];沈陽藥科大學(xué);2006年

5 魏希穎;連翹種子揮發(fā)油化學(xué)成分、生物學(xué)活性及其自乳化藥物傳遞系統(tǒng)的研究[D];陜西師范大學(xué);2010年

6 吳雪梅;姜黃素新劑型：自乳化和亞微乳給藥系統(tǒng)的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 仝永濤;維生素K1固體自乳化緩釋片成型技術(shù)與生物藥劑學(xué)評價研究[D];軍事科學(xué)院;2019年

2 鄒婭;地榆皂苷自乳化遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建及評價[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

3 劉浪;稠油自乳化降粘體系的研制及性能評價[D];東北石油大學(xué);2018年

4 李哲;低滲透油藏自乳化驅(qū)油體系及驅(qū)油性能研究[D];中國石油大學(xué)（北京）;2017年

5 李小菲;復(fù)方苦參自乳化制劑的研制[D];武漢理工大學(xué);2017年

6 宋文藝;難溶性藥物的自乳化納米乳的設(shè)計及其口服吸收的研究[D];南昌大學(xué);2018年

7 薛嬌;鴉膽子油自乳化制劑的制備[D];河北科技大學(xué);2016年

8 劉華;酮洛芬自乳化膠囊的研究[D];沈陽藥科大學(xué);2005年

9 李麗;維生素E煙酸酯自乳化軟膠囊的研制[D];沈陽藥科大學(xué);2005年

10 譚永剛;氯雷他定固體自乳化制劑的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

本文編號：2754242