【摘要】：肝素是由糖醛酸和葡糖胺的二糖重復(fù)單元通過1,4-糖苷鍵連接構(gòu)成的線性硫酸化多糖,屬于糖胺聚糖家族。肝素主要存在于肥大細(xì)胞中,可以從豬腸和牛肺中分離得到。肝素可以與幾百種蛋白質(zhì)選擇性的結(jié)合,在眾多重要的生理過程中發(fā)揮多種作用,參與包括機(jī)體的生長和發(fā)育、傷口愈合、免疫應(yīng)答、血管生成、細(xì)胞黏附、調(diào)節(jié)腫瘤生長腫瘤轉(zhuǎn)移、凝血、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、脂質(zhì)代謝輔助抗病毒和細(xì)菌感染等眾多病理過程。肝素最早于1917年被分離出來,是臨床中應(yīng)用最為廣泛的一種抗凝血藥物。肝素糖鏈結(jié)構(gòu)的不均一性限制了肝素與蛋白質(zhì)相互作用研究的進(jìn)展,獲得多種具有明確結(jié)構(gòu)的肝素寡糖是解決這一難題的有效途徑。糖是多羥基醛酮類化合物,在傳統(tǒng)的糖合成步驟中,除了糖基化反應(yīng)和端基的活化之外,其余大多數(shù)的化學(xué)操作就是保護(hù)基的引進(jìn)、替換以及脫去,這些操作所占的比例達(dá)到70-90%。所以可以說,寡糖的合成化學(xué)就是保護(hù)基的化學(xué)。肝素類寡糖的結(jié)構(gòu)繁多復(fù)雜,它的化學(xué)合成一直以來都是有機(jī)合成中最具挑戰(zhàn)性的。本課題完成了多種正交保護(hù)的肝素二糖重復(fù)單元的化學(xué)全合成,主要解決了以下問題:(1)GlcN模塊和糖醛酸之間1,2-cis-α-糖苷鍵的立體選擇性構(gòu)建,因?yàn)槿鄙汆徎鶇⑴c作用,2-脫氧-2-氨基葡萄糖給體的1,2-cis-糖苷化的立體選擇性一直是肝素寡糖化學(xué)合成中的一個(gè)難題。本課題在C-6位羥基安裝空間位阻大的TBDPS基團(tuán),利于生成1,2-cis-α-糖苷鍵。(2)正交保護(hù)基的選擇。肝素結(jié)構(gòu)序列中的羥基有不同的硫酸化分布形式,GlcN上的氨基可以被硫酸化或乙酰化修飾。要區(qū)分這些不同的氨基和羥基,以防止硫酸化時(shí)相互干擾。糖基化位點(diǎn)保護(hù)基的選擇影響到糖鏈主干的延伸,這就需要對(duì)保護(hù)基的選擇進(jìn)行分析篩選。此外還要考慮保護(hù)基對(duì)供體和受體反應(yīng)活性大小的影響、糖苷鍵形成時(shí)是否需要引入避免鄰基參與的基團(tuán)、以及糖鏈主干延伸時(shí)糖基化位點(diǎn)上羥基保護(hù)基的選擇等眾多因素。(3)對(duì)糖鏈的延伸位點(diǎn)篩選了三種不同的保護(hù)基,包括芐基(Bn)、2-萘醛基(2-NAP)和對(duì)甲基芐基(PMB)。其保護(hù)效果由好到差表現(xiàn)為PMBBn2-NAP。(4)篩選了不同的糖苷化的促進(jìn)體系,其中預(yù)活化促進(jìn)體系中對(duì)甲基苯硫氯(p-TolSCl)、三氟甲磺酸銀(AgOTf)配合2,4,6-三叔丁基嘧啶(TTBP)的效果最好。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914

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本文編號(hào)：2754077