【摘要】：癌癥,又稱惡性腫瘤,是正常細(xì)胞在一些內(nèi)源或外源性致癌因子的作用下發(fā)生突變形成具有細(xì)胞分化和增殖異常、浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性等生物學(xué)特性的非正常細(xì)胞,進(jìn)而發(fā)展成腫瘤組織的一種具有嚴(yán)重威脅的致死性疾病。近年來(lái),癌癥的發(fā)病率逐年上升,已經(jīng)發(fā)展成為人類的頭號(hào)殺手,如何有效地治愈癌癥是現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大難題。放射治療(簡(jiǎn)稱放療)是臨床上治療癌癥的主要手段之一,其利用高能量電磁輻射(例如X射線、電子線等)照射腫瘤組織,直接破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)等生物大分子或者產(chǎn)生活性氧間接殺滅腫瘤細(xì)胞,從而達(dá)到治療癌癥的目的。然而,放射治療過(guò)程存在諸多的問(wèn)題,比如治療周期長(zhǎng)、所利用的高能量電磁輻射劑量大,并且在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不可避免地會(huì)損傷正常細(xì)胞,對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重的毒副作用。這不僅會(huì)降低患者的生存質(zhì)量,而且還會(huì)影響治療效果,使患者對(duì)放療的耐受能力下降,導(dǎo)致部分患者中途停止治療,對(duì)患者的生命造成極大的威脅。因此,如何在降低高能量電磁輻射劑量的基礎(chǔ)上提高癌癥放射治療的效果,一直是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。近年來(lái),納米放射增敏劑的出現(xiàn)及其在癌癥放射增敏治療方面的研究為解決癌癥放射治療過(guò)程中存在的問(wèn)題提供了新的方法和思路。二氧化鈦納米粒子作為一種非常重要的納米材料,在太陽(yáng)能電池、光催化、傳感器等領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。研究表明,二氧化鈦?zhàn)鳛橐环N半導(dǎo)體材料,在高能量輻射的作用下,可以吸收輻射的能量并且能夠?qū)⒛芰總鬟f給周圍的氧氣或水分子,進(jìn)而產(chǎn)生O_2~(·-)、·OH等活性氧,這些活性氧能夠殺死腫瘤細(xì)胞用于癌癥治療。雖然目前所報(bào)道的一些癌癥放射增敏治療方法能夠在一定程度上減輕傳統(tǒng)放療產(chǎn)生的副作用,但是治療效果仍亟待提高,因此發(fā)展能夠精準(zhǔn)靶向細(xì)胞器的癌癥放療增敏劑用于進(jìn)一步提高癌癥的治療效果具有非常重要的意義。本論文基于二氧化鈦、金納米顆粒、三苯基膦、喜樹(shù)堿、TAT穿膜肽和RGD環(huán)肽等設(shè)計(jì)合成了兩種能夠分別靶向線粒體和細(xì)胞核的放療增敏劑,用于癌癥的放射增敏治療。具體包括以下兩個(gè)方面的工作:1.設(shè)計(jì)合成了一種能夠誘發(fā)線粒體內(nèi)活性氧爆發(fā)“多米諾效應(yīng)”的放療增敏劑。該放療增敏劑以二氧化鈦為主體材料,通過(guò)金-氨鍵將二氧化鈦與納米金結(jié)合在一起,并利用酰胺鍵將具有線粒體靶向作用的三苯基膦連接到二氧化鈦表面,形成二氧化鈦-金的納米衛(wèi)星結(jié)構(gòu)。該納米增敏劑可以特異性地進(jìn)入線粒體內(nèi),在X射線的作用下,能夠產(chǎn)生大量活性氧,打破線粒體內(nèi)的活性氧平衡,引起線粒體功能紊亂,誘導(dǎo)多米諾式活性氧爆發(fā)從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。通過(guò)該納米增敏劑的引入,能夠減少X射線的劑量及輻照的頻次,強(qiáng)化腫瘤治療效果,并降低對(duì)正常組織的損傷。這種線粒體靶向的放療增敏策略可以為惡性腫瘤的放療研究提供新的思路和方法。2.設(shè)計(jì)合成了一種裝載藥物并能夠靶向腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核的放療增敏劑。首先制備具有介孔結(jié)構(gòu)的二氧化鈦納米顆粒,在介孔結(jié)構(gòu)中裝載疏水性藥物7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38),然后在其表面修飾兩種不同功能的肽鏈TAT及RGD,使其在血液循環(huán)過(guò)程中能夠靶向性地進(jìn)入腫瘤組織并選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核。在X射線照射下,介孔二氧化鈦?zhàn)鳛榉暖熢雒魟┠軌蛭誜射線的能量并將能量傳遞給周圍的氧氣或水分子,產(chǎn)生細(xì)胞毒性的活性氧,而SN-38作為細(xì)胞周期阻滯劑能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期并使其處于放射高度敏感的G2期與M期,增加腫瘤細(xì)胞對(duì)X射線的敏感性。該放療增敏劑能夠聯(lián)合放療與化療,預(yù)計(jì)可以更有效地殺死腫瘤細(xì)胞,取得優(yōu)異的治療效果。因此對(duì)于增強(qiáng)放療效果、改善腫瘤的耐放射性具有較大應(yīng)用潛力和良好發(fā)展前景。
【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R91
【圖文】：

山東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文軌道上的電子占據(jù)從而發(fā)生電子的重排，電者俄歇電子的形式釋放出來(lái)，而俄歇電子離效應(yīng)，這種電離效應(yīng)能夠損傷鄰近的腫瘤康普頓散射，高能量電磁輻射中的部分能量角度從原子中射出。這種從原子當(dāng)中散射出傷，因此康普頓散射同樣具有放射增敏效應(yīng)[

圖 1-1 高 Z 元素納米粒子放射增敏示意圖。半導(dǎo)體類納米材料時(shí)在高能量電磁輻射的作用下，該類納米材料可以吸收輻射的能量從基態(tài)躍遷為激發(fā)單重態(tài)。一方面，激發(fā)單重態(tài)能夠躍遷回到基態(tài)一方面激發(fā)單重態(tài)能夠通過(guò)系間竄越轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)三重態(tài)，此時(shí)的激發(fā)三重態(tài)兩種退激發(fā)方式：第一種，處于激發(fā)三重態(tài)的增敏劑直接與處于三重態(tài)的氧應(yīng)生成單線態(tài)氧（1O2）；第二種，處于激發(fā)三重態(tài)的增敏劑傳遞給其他物質(zhì)一子或電子，生成陽(yáng)離子或陰離子。此時(shí)，如果傳遞對(duì)象是氧氣，就會(huì)生成羥由基（·OH）、超氧陰離子（O2 ）或者過(guò)氧化氫（H2O2）等（如圖 1-2 所示生的1O2、·OH、O2 等活性氧能夠殺滅腫瘤細(xì)胞，起到放療增敏的作用[18,19]

癌癥的放射增敏治療采用的納米材料主要包括：材料米粒子（Z = 79）具有良好的生物相容性、高的穩(wěn)定性、易于效率等特性，因此被廣泛應(yīng)用到放射增敏領(lǐng)域[20-22]。在早期究了在 X 射線的照射下金納米粒子對(duì)腫瘤細(xì)胞 DNA 的損粒子存在的情況下，X射線能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中質(zhì)粒DNA發(fā)脂質(zhì)體中包覆金納米粒子，制備得到含有金納米粒子的脂質(zhì)能夠在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中均勻分布并具有良好的放射增納米粒子放射增敏效應(yīng)的強(qiáng)弱與金納米粒子的粒徑有關(guān)[25,2粒子的放射增敏效應(yīng)具有尺寸依賴效應(yīng)，與其他尺寸的金 的金納米粒子具有更好的放射增敏效應(yīng)。

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1 李有童;毛祖彝;;高溫療法的熱增敏劑研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).口腔醫(yī)學(xué)分冊(cè);1988年06期

2 殷明志,邵光s

本文編號(hào)：2752623