發(fā)布時(shí)間：2020-07-12 05:33

【摘要】：第一部分:抗癲癇藥物新方法的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證卡馬西平背景:卡馬西平復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征導(dǎo)致血漿濃度個(gè)體差異較大,需要常規(guī)監(jiān)測(cè)其藥物濃度,以確保其有效性、安全性并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。目的:本研究旨在建立并驗(yàn)證一種更簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確、靈敏、經(jīng)濟(jì)有效、新穎的液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(LC/MS)檢測(cè)方法以提供快速,準(zhǔn)確和可靠的卡馬西平血漿藥物濃度檢測(cè)結(jié)果。方法:為此測(cè)定方法選擇的流動(dòng)相是乙酸銨(5mM),甲醇(40:60v/v)。使用安捷倫LC/MS系統(tǒng)。為了分離分析物,選擇了 Diamonsi1 C18柱(150mmX 4.6mm,5μm)。103份血樣本均來(lái)自山東大學(xué)齊魯醫(yī)院接受卡馬西平常規(guī)治療的癲癇患者,采用LC/MS分析方法測(cè)定卡馬西平血漿濃度。選擇簡(jiǎn)單的蛋白質(zhì)沉淀方法提取分析物。結(jié)果:線性方程為y = 2.44516x + 0.00348175,相關(guān)系數(shù)(R2)為0.99881,線性范圍為5-1000ng/ml。結(jié)果顯示,所有進(jìn)行的分析驗(yàn)證參數(shù)均在國(guó)際協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則的公認(rèn)范圍內(nèi)。結(jié)論:一種簡(jiǎn)單,快速,準(zhǔn)確,靈敏,經(jīng)濟(jì)有效,新穎和精確的LC/MS方法得以開(kāi)發(fā)和發(fā)展,其具有簡(jiǎn)單的提取過(guò)程,較少的血漿體積和較低的定量限,可用于103例癲癇患者的卡馬西平的藥物監(jiān)測(cè)。該測(cè)定技術(shù)也可用于其他臨床應(yīng)用,如藥代動(dòng)力學(xué),毒代動(dòng)力學(xué)和生物等效性研究。苯妥英鈉背景:苯妥英鈉具有治療窗窄和非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征,吸收不規(guī)則,劑量與濃度不可預(yù)測(cè),同時(shí)由于多種藥物同時(shí)應(yīng)用存在的顯著的藥物相互作用,常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)于癲癇患者的個(gè)體化治療和維持治療尤為重要。苯妥英鈉血濃度監(jiān)測(cè)很難同時(shí)做到簡(jiǎn)單、快速、精確、易行、經(jīng)濟(jì)、高效且靈敏,目前所用檢測(cè)方法耗時(shí)、復(fù)雜而且昂貴,另一方面,簡(jiǎn)便、快速且經(jīng)濟(jì)的分析方法又難以兼顧準(zhǔn)確度和靈敏度。醫(yī)生和患者需要等待很長(zhǎng)時(shí)間才能獲得可靠的苯妥英鈉濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù),用于臨床決策。而合理且及時(shí)的治療決策對(duì)于癲癇患者至關(guān)重要。目的:本研究旨在建立并驗(yàn)證一種快速簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、高度靈敏、經(jīng)濟(jì)易行的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)方法,以提供快速,準(zhǔn)確和可靠的苯妥英藥物濃度結(jié)果。方法:使用安捷倫LC/MS系統(tǒng)。流動(dòng)相的混合物是乙酸銨(5Mm):比例為(35:65v/v)的甲醇。通過(guò)簡(jiǎn)單的蛋白沉淀法在Diamonsil C18(150mmX 4.6mm,5 μm)柱上提取血漿中的分析物。共收到27份血液樣本,用于苯妥英藥物監(jiān)測(cè)。血液樣本為濟(jì)南齊魯醫(yī)院的27例癲癇患者。。結(jié)果:在0.2～20μg/mL的濃度范圍時(shí),(R2)0.999,可以獲得優(yōu)異的線性曲線。結(jié)果顯示,所有進(jìn)行的分析驗(yàn)證參數(shù)均在國(guó)際協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則的公認(rèn)范圍內(nèi)。結(jié)論:一種簡(jiǎn)單,快速,低成本,精確,新穎,極其靈敏,易于使用的LC/MS技術(shù)建立起來(lái),并已在苯妥英TDM中進(jìn)行了驗(yàn)證和高效應(yīng)用。令人驚訝的是,觀察到幾乎所有患者的苯妥英血漿結(jié)果均超出參考范圍,但兩名患者除外;其苯妥英血漿濃度在參考范圍內(nèi)。但是需要進(jìn)一步調(diào)查。該方法快速可靠。醫(yī)生和臨床醫(yī)生可以隨時(shí)獲得治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果,以便做出理智快速的決定,更重要的是由于神經(jīng)科醫(yī)師的合理決定;癲癇患者可以以最小的苯妥英監(jiān)測(cè)成本成功控制疾病癥狀,避免因?yàn)椴豢煽亢筒槐匾闹貜?fù)藥物監(jiān)測(cè)過(guò)程來(lái)醫(yī)院的不必要訪問(wèn)。該測(cè)定方法也可用于其他臨床應(yīng)用,如藥代動(dòng)力學(xué),毒代動(dòng)力學(xué)和生物等效性研究。拉莫三嗪背景:拉莫三嗪濃度水平和相關(guān)的臨床毒性峰值可能出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的情況目的:本研究旨在建立并驗(yàn)證一種簡(jiǎn)單、敏感、快速、準(zhǔn)確和經(jīng)濟(jì)的高壓液相色譜-紫外檢測(cè)方法,并常規(guī)用于癲癇患者拉莫三嗪血漿濃度測(cè)定。方法:采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定常規(guī)接受拉莫三嗪治療的癲癇患者血濃度。采用甲醇沉淀蛋白方法,以Diamonsil C18色譜柱(150mm×4.6mm,5μm,Waters-Milford,MA,United States.),以 0.1%三氟乙酸鹽和甲醇(59:41,v:v)為流動(dòng)相,流速為1.5ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm。結(jié)果:拉莫三嗪在1.0-50 μg/mL濃度范圍呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系(r2 =0.9961),定量下限為1.0 μg/ml。所有分析驗(yàn)證參數(shù)均在ICH(International Conference on Harmonisation)準(zhǔn)則的可接受范圍內(nèi)。結(jié)論:本研究建立了簡(jiǎn)單、靈敏、快速和適用性良好的高效液相分析方法,并用于67份癲癇患者血漿拉莫三嗪濃度的監(jiān)測(cè)。該方法可用于拉莫三嗪的常規(guī)治療藥物監(jiān)測(cè),也可用于拉莫三嗪的生物等效性研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒代動(dòng)力學(xué)研究和藥物警戒研究。左乙拉西坦背景:左乙拉西坦為抗癲癇藥物,具有嚴(yán)重的臨床毒性,可造成左乙拉西坦血濃度相關(guān)性紅細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞和紅細(xì)胞壓積計(jì)數(shù)減少,以及無(wú)力、嗜睡和頭暈等。常規(guī)監(jiān)測(cè)左乙拉西坦血濃度,有助于提高治療效應(yīng),降低無(wú)效治療和毒性治療的發(fā)生率。目的:本研究旨在開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證一種簡(jiǎn)便、快速、可靠、經(jīng)濟(jì)、靈敏和準(zhǔn)確的高壓液相色譜-紫外檢測(cè)方法,用于檢測(cè)常規(guī)接受左乙拉西坦治療的癲癇患者左乙拉西坦血漿濃度。方法:流動(dòng)相為磷酸二氫鈉(0.2mol/L,pH4.5)和乙腈以90:10(體積/體積)混合,流速為1.2ml/min,波長(zhǎng)為210nm,色譜柱為Diamonsil C18(5μm,200mm×4.6mm,Waters-Milford,MA,US)。采用液液萃取法提取血漿左乙拉西坦,以咖啡因?yàn)閮?nèi)標(biāo)。方法的特異性、回收率、準(zhǔn)確度和精密度、穩(wěn)定性驗(yàn)證均符合ICH(International Conference on Harmonisation)Q2(B)指導(dǎo)原則。結(jié)果:左乙拉西坦在1-160μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)為0.9990,定量下限為1μg/mL。提取效率左乙拉西坦為80%,內(nèi)標(biāo)為101%。穩(wěn)定性結(jié)符合要求。結(jié)論:建立了用于定量測(cè)定人血漿中左乙拉西坦?jié)舛鹊暮?jiǎn)單、可靠、高靈敏度、經(jīng)濟(jì)和快速的測(cè)定技術(shù),并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證。該方法可用于常規(guī)測(cè)定癲癇患者血漿中的左乙拉西坦,還可用于左乙拉西坦的生物等效性研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒代動(dòng)力學(xué)研究和藥物警戒研究等其他臨床應(yīng)用。第二部分:現(xiàn)代方法(酶倍增免疫分析技術(shù);EMIT)用于TDM的卡馬西平和苯妥英的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證的LC/MS方法的相關(guān)性評(píng)估卡馬西平背景:卡馬西平具有可變的藥代動(dòng)力學(xué)特征,這可能容易引起卡馬西平血漿水平的變化。因此,為了獲得最大效力,安全性和避免毒性,需要對(duì)藥物濃度進(jìn)行常規(guī)測(cè)定。已經(jīng)報(bào)道了許多精確和高靈敏度的色譜技術(shù)用于卡馬西平的治療監(jiān)測(cè),但是這些測(cè)定方法是復(fù)雜且昂貴的。免疫分析技術(shù)如酶復(fù)合免疫分析技術(shù)簡(jiǎn)單,快速且易于操作。它們經(jīng)常用于卡馬西平的常規(guī)治療監(jiān)測(cè)。目的:目前的工作旨在評(píng)估LC/MS技術(shù)與EMIT在癲癇患者血液中常規(guī)藥物監(jiān)測(cè)卡馬西平的相關(guān)性。方法:分別采用LC/MS技術(shù)和EMIT技術(shù),檢測(cè)103個(gè)接受卡馬西平治療的癲癇患者血樣本卡馬西平血漿濃度。分別采用MedCalc和SPSS軟件獲得回歸方程和bland-altman圖,分析LC/MS技術(shù)和EMIT技術(shù)所測(cè)卡馬西平血濃度數(shù)據(jù)的相關(guān)性。結(jié)果:LC/MS方法與EMIT的相關(guān)性良好(R2=0.971),酶倍增免疫技術(shù)卡馬西平血濃度數(shù)據(jù)略高于LC/MS卡馬西平血濃度數(shù)據(jù)。結(jié)論:本研究對(duì)LC/MS方法與EMIT方法所測(cè)的卡馬西平血濃度數(shù)據(jù)相關(guān)性進(jìn)行了驗(yàn)證和比較。兩種檢測(cè)方法間無(wú)顯著性差異,LC/MS方法與EMIT之間有良好的相關(guān)性。作為金標(biāo)準(zhǔn)的液相色譜-質(zhì)譜技術(shù)所測(cè)結(jié)果更準(zhǔn)確且更易被接受。但酶倍增免疫測(cè)定技術(shù)更簡(jiǎn)單、便捷,檢測(cè)結(jié)果當(dāng)天即可得出,適用于卡馬西平的常規(guī)藥物監(jiān)測(cè)。苯妥英背景:苯妥英是治療范圍較窄的藥物。有強(qiáng)有力的證據(jù)顯示苯妥英引起的危及生命和危險(xiǎn)的皮膚不良反應(yīng),這在中國(guó)人群中經(jīng)常報(bào)道,這表明中國(guó)人在使用苯妥英時(shí)出現(xiàn)更嚴(yán)重的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。目的:本研究旨在評(píng)估色譜-質(zhì)譜法(LC/MS)與免疫分析法(EMIT)所測(cè)癲癇患者苯妥英血濃度測(cè)定的相關(guān)性,為實(shí)施苯妥英常規(guī)治療的臨床醫(yī)生制定、調(diào)整、修飾給藥方案提供決策依據(jù)。方法:本研究共收集27例癲癇患者血漿樣本,分別采用所建立的LC/MS和EMIT技術(shù)測(cè)定苯妥英血濃度。分別采用MedCalc和SPSS軟件獲得回歸方程和bland-altman圖,分析LC/MS技術(shù)和EMIT技術(shù)所測(cè)卡馬西平血濃度數(shù)據(jù)的相關(guān)性。所有樣本均在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院收集,研究工作在赫爾辛基宣言進(jìn)行。結(jié)果:分別得到0.2-20 μ g/mL液相色譜/質(zhì)譜法和2.5-40 μ g/mL酶擴(kuò)增免疫分析技術(shù)的良好線性曲線。色譜的相關(guān)性;帶免疫測(cè)定的LC/MS;EMIT法測(cè)定苯妥英鈉含量較好(R2 = 0.921)。通過(guò)酶-倍增免疫測(cè)定技術(shù)測(cè)定的苯妥英血漿濃度略低于液相色譜/質(zhì)譜法。95%置信區(qū)間為-21.4～14.3 ug/mL。兩種技術(shù)的差異并不重要(P0.05)。這兩種方法都適用于確定癲癇患者的苯妥英濃度。。結(jié)論:兩種檢測(cè)方法的具有良好相關(guān)性,液相色譜/質(zhì)譜測(cè)定的苯妥英濃度略高于酶放大免疫測(cè)定技術(shù)的檢測(cè)值。與兩種測(cè)定技術(shù)原理不同有關(guān),其臨床意義有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。第三部分:應(yīng)用TDM評(píng)估卡馬西平,苯妥英鈉和丙戊酸對(duì)中國(guó)癲癇患者不同年齡和性別的臨床反應(yīng),依從性,安全性和毒性卡馬西平背景:卡馬西平通常由神經(jīng)精神科醫(yī)生開(kāi)具處方供癲癇患者使用的抗癲癇藥物。其顯著的的遺傳差異、性別、年齡和種族對(duì)卡馬西平血漿水平及其代謝產(chǎn)物的影響已得到公認(rèn)。目的:卡馬西平通常由神經(jīng)病學(xué)家處方并建議癲癇患者使用抗癲癇藥物,并且遺傳差異,性別,年齡和種族對(duì)卡馬西平血漿水平及其代謝產(chǎn)物的影響已得到公認(rèn)。這項(xiàng)工作的目的是量化卡馬西平血藥濃度,并根據(jù)卡馬西平的治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果評(píng)估和比較中國(guó)癲癇患者不同年齡和性別組的臨床反應(yīng),依從性,安全性和毒性,因?yàn)闈h族-當(dāng)暴露于卡馬西平時(shí),中國(guó)人更容易發(fā)生嚴(yán)重和致命的副作用。方法:采用經(jīng)驗(yàn)證的方法對(duì)卡馬西平治療的癲癇患者血漿濃度進(jìn)行測(cè)定,并將測(cè)定結(jié)果匯總,評(píng)估、比較中國(guó)癲癇患者中不同年齡和性別人群的順應(yīng)性、安全性和毒性。將治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果按男性和女性分別分組,然后將每個(gè)性別組進(jìn)一步分為兒童、成人和老年人的不同年齡組。分析、評(píng)估性別組、性別組內(nèi)所有年齡組治療范圍、亞治療范圍和毒性范圍。結(jié)果:研究結(jié)果顯示,總樣本中有45%的樣本處于亞治療水平,55%的樣本卡馬西平濃度水平處于治療水平,所有性別和年齡組均未出現(xiàn)毒性水平。與男性相比,女性樣本處于的亞治療水平的人數(shù)更多。與成人和老年男性及成人和老年女性相比,男性?xún)和团詢(xún)和巳壕懈嗟娜藬?shù)處于亞治療水平。但仍需更大樣本的進(jìn)一步評(píng)估。結(jié)論:本研究結(jié)果顯示,大部分卡馬西平血漿濃度結(jié)果的患者樣本處于亞治療水平,并且在這些患者中發(fā)現(xiàn)有不適的臨床反應(yīng)。建議必須常規(guī)監(jiān)測(cè)卡馬西平血濃度,并且只有在治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果出現(xiàn)后才能對(duì)癲癇患者的卡馬西平給藥劑量進(jìn)行調(diào)整,以評(píng)估依從性,優(yōu)化療效,安全性并將毒性降至最低。苯妥英背景:苯妥英治療指數(shù)較窄,具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征,口服吸收不規(guī)則,給藥劑量和臨床效應(yīng)間相關(guān)性不可預(yù)測(cè),因此,須對(duì)癲癇患者實(shí)施苯妥英血漿濃度常規(guī)監(jiān)測(cè)。目的:本研究旨在對(duì)未受控制的癲癇發(fā)作,懷疑不遵醫(yī)囑服藥或有毒性反應(yīng)的癲癇患者的苯妥英血漿濃度進(jìn)行量化,以評(píng)估其依從性、安全性和毒性。方法:采用酶放大免疫測(cè)定技術(shù)對(duì)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科提供的48例癲癇患者血樣本進(jìn)行苯妥英血濃度監(jiān)測(cè),包括對(duì)未受控制的癲癇發(fā)作或懷疑不遵醫(yī)囑服藥或有毒性反應(yīng)的癲癇患者的苯妥英血濃度監(jiān)測(cè)。匯總所有患者苯妥英血濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果,評(píng)估患者依從性、安全性和毒性。結(jié)果:令人驚訝的是,在接受苯妥英治療的癲癇患者中,大多數(shù)患者(85.5%)血漿濃度超出正常參考范圍,其中69%的樣本處于亞治療水平,16.5%的樣本處于毒性水平,僅14.5%的樣本苯妥英水平在正常參考范圍之內(nèi)。苯妥英是狹窄治療指數(shù)的藥物。苯妥英具有非線性藥動(dòng)學(xué),不可預(yù)測(cè)的吸收,劑量和臨床應(yīng)答之間的不可預(yù)測(cè)的鏈路,其支持用于定期確定癲癇患者苯妥英血漿濃度的需要。目的:本研究旨在量化苯妥英血漿藥物濃度,以確定它們與中國(guó)癲癇患者的不同性別和不同年齡組的臨床反應(yīng),不可控癲癇發(fā)作和毒性的可能關(guān)系。方法:齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科對(duì)48例癲癇持續(xù)發(fā)作或疑有不良反應(yīng)的癲癇患者進(jìn)行苯妥英藥物監(jiān)測(cè)。所有這些樣品用酶增殖免疫分析技術(shù)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)分析。結(jié)果:令人驚奇地發(fā)現(xiàn),大多數(shù)85.5%的樣品都是從基準(zhǔn)范圍,該樣品的69%是在亞治療水平和樣品的16.5%的毒性水平和不利的臨床反應(yīng)在這些患者中,注意到的。所有測(cè)試樣品中只有14.5%的苯妥英血漿濃度水平處于治療水平。苯妥英血漿濃度的差異在不同性別和不同年齡組顯著改變。與男性相比,與成人患者相比,女性和兒童患者樣本的參考值范圍增加。結(jié)論:該研究的結(jié)果表明,大多數(shù)患者的治療結(jié)果超出參考范圍,并且在這些患者中觀察到不利的臨床反應(yīng)。我們推測(cè),大多數(shù)這些患者的失控性癲癇發(fā)作或毒性和不良臨床反應(yīng)可能是由于超出苯妥英的治療范圍,盡管其他因素如遺傳因素,遺傳多態(tài)性的變化,個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)變化參數(shù),病理狀況,藥代動(dòng)力學(xué)相互作用以及特定條件如妊娠和與藥物年齡有關(guān)的身體反應(yīng)也可能導(dǎo)致血漿濃度和治療反應(yīng)的變化。這些患者出現(xiàn)治療范圍的主要原因可能是依從性差,劑量不足,過(guò)量用藥或患者自身采取的不適當(dāng)?shù)淖晕覄┝?導(dǎo)致血漿濃度超出參考范圍和不利的臨床反應(yīng)。兒童和嬰兒是獨(dú)特的群體,因?yàn)榇x速度快,消除時(shí)間快,分配值的體積大,女性在懷孕期間代謝速度快,消除速度快。這些因素在兒童,嬰兒和女性中也可能是亞治療水平的原因。但是,所有這些因素都需要進(jìn)一步的警惕評(píng)估。在解釋血漿濃度結(jié)果時(shí),必須特別注意特定性別和特定年齡組,以便于修改劑量并開(kāi)發(fā)最佳治療方法并獲得所需的臨床反應(yīng),因?yàn)槎喾N因素可以影響苯妥英血藥濃度。通過(guò)這些結(jié)果,可以得出結(jié)論,苯妥英血漿濃度與臨床反應(yīng)之間存在良好的相關(guān)性。因此,在對(duì)癲癇患者開(kāi)處方苯妥英之前,必須定期監(jiān)測(cè)苯妥英和篩查HLA-A,B,C和DRB1基因型,以達(dá)到最大的臨床反應(yīng)并預(yù)防嚴(yán)重的毒性。丙戊酸背景:丙戊酸的給藥劑量與血濃度間存在不可預(yù)測(cè)性和不利的相關(guān)性,顯示有必要對(duì)其血漿濃度進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。目的:本研究是對(duì)丙戊酸的藥物監(jiān)測(cè)和丙戊酸治療監(jiān)測(cè)結(jié)果的對(duì)比評(píng)估,以評(píng)估中國(guó)癲癇患者不同年齡和性別組的臨床反應(yīng),依從性,安全性和毒性。方法:采用酶放大免疫測(cè)定法檢測(cè)206例(126例男性和80例女性)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受丙戊酸治療的癲癇患者丙戊酸血濃度。對(duì)不同年齡組和性別組癲癇患者丙戊酸血濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行匯總分析,比較評(píng)價(jià)患者依從性和丙戊酸安全性和毒性。將患者按男性和女性分組,然后將每個(gè)性別組進(jìn)一步按年齡分為嬰兒、兒童、成人和老年人組。對(duì)兩個(gè)性別組的所有年齡組進(jìn)行治療范圍、亞治療范圍和毒性范圍的評(píng)估。結(jié)果:總樣本中29%的樣本處于亞治療水平,13%的樣本處于毒性水平,58%的樣本丙戊酸水平處于治療范圍內(nèi)。與男性樣本相比,女性樣本處于亞治療水平的數(shù)量更多,而在毒性范圍內(nèi)的男性和女性數(shù)量相同。在男性患者中,與嬰兒、成年和老年男性組相比,男性?xún)和M在亞治療水平上具有更多的樣本數(shù)量。在女性患者中,與兒童、成人和老年女性組相比,女性嬰兒組在亞治療水平上具有更多的樣本數(shù)量。結(jié)論:本研究結(jié)果顯示血漿濃度與臨床反應(yīng)之間的相關(guān)性很差。盡管治療范圍內(nèi)的大部分樣品存在不利的臨床反應(yīng)。女性患者,男性?xún)和颊吆团詪雰夯颊咴趤喼委煼秶鷥?nèi)的樣本數(shù)量增加可能是由于依從性差或不合適的劑量導(dǎo)致不利的臨床反應(yīng)。性別組:女性和高齡患者組:兒童(男性)和嬰兒(女性)可能需要更高的劑量才能達(dá)到最大的臨床反應(yīng)。但仍需進(jìn)一步的評(píng)估。通過(guò)這些結(jié)果可得出結(jié)論,丙戊酸血漿濃度與臨床反應(yīng)之間相關(guān)性較差。第四部分:抗癲癇藥物對(duì)癲癇患者體內(nèi)維生素水平的影響背景:有研究報(bào)道顯示,用抗癲癇藥治療可改變癲癇患者的維生素水平,且這可能介導(dǎo)抗癲癇藥的不良作用。另一方面,許多研究表明維生素水平不受抗癲癇藥物的影響。由于關(guān)于抗癲癇藥物對(duì)血清維生素水平的影響沒(méi)有明確的結(jié)論,需要進(jìn)一步的臨床研究以確定新型的和常規(guī)的抗癲癇藥對(duì)癲癇患者血清維生素水平的影響,從而實(shí)現(xiàn)維生素補(bǔ)充劑的合理應(yīng)用。許多報(bào)道指出,一些維生素的抗驚厥作用。正常維生素水平的變化可能?chē)?yán)重影響整體健康狀況。目的:本研究旨在證實(shí)長(zhǎng)期接受抗癲癇藥物治療的癲癇患者維生素水平是否發(fā)生變化,變化是否與抗癲癇藥的長(zhǎng)期應(yīng)用相關(guān),何種維生素的水平受影響最大,以及維生素水平是否受性別和所使用的抗癲癇藥的種類(lèi)與數(shù)量有關(guān)。方法:本研究在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科合作下進(jìn)行展開(kāi)�？偣�63份接受抗癲癇藥單藥或多藥療法治療的癲癇患者的血清樣本,同時(shí),采用電化學(xué)分析方法,測(cè)定九種維生素血清水平。采用SPSS技術(shù)對(duì)癲癇患者血清中九種維生素(B1,B2,B6,B9,B12,A,C,D和E)的結(jié)果進(jìn)行了分析和評(píng)估。所有維生素的分析是在我們的實(shí)驗(yàn)室使用相同的電化學(xué)分析進(jìn)行的。結(jié)果:令人震驚的是,本研究中幾乎所有(90%)癲癇患者的血清維生素D水平都非常低。值得注意的是,72%和46%癲癇患者維生素C和維生素B1也分別低于的參考范圍。大多數(shù)患者的剩余維生素幾乎都在參考范圍內(nèi)。在我們的研究中,維生素D,C和B1水平的平均值和頻率在不同性別組之間變化不大。與接受傳統(tǒng)抗癲癇藥物的患者相比,接受新型抗癲癇藥物的患者血清維生素D水平略有增加。我們發(fā)現(xiàn)單一治療患者的維生素D,C和B1血清水平低于多療法患者。結(jié)論:這項(xiàng)研究的最顯著和令人驚訝的發(fā)現(xiàn)表明,幾乎所有患者的血清維生素D水平都非常低,在一些患者中,維生素B1血清水平也低于參考范圍。更重要的是,這里首次報(bào)道,大多數(shù)這些中國(guó)癲癇患者的維生素C血清水平也低于參考范圍。建議除了抗癲癇藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)外,還應(yīng)定期監(jiān)測(cè)所有這些維生素。還建議這些維生素血清水平低的癲癇患者可以使用維生素補(bǔ)充劑和抗癲癇藥物,以更有效地控制其癲癇發(fā)作。更多的研究需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。全文結(jié)論本文對(duì)所建立癲癇患者體內(nèi)5種抗癲癇藥物血濃度和維生素水平的色譜檢測(cè)方法與當(dāng)前應(yīng)用的檢測(cè)方法進(jìn)行了比較。本研究數(shù)據(jù)、結(jié)果、結(jié)論對(duì)臨床醫(yī)生改善癲癇患者致死性預(yù)后和有效控制癲癇癥狀具有重要意義。1.抗癲癇藥物新方法的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證1.1本研究建立并驗(yàn)證了兩種簡(jiǎn)單、快捷、準(zhǔn)確、靈敏度高、成本低的LC/MS方法,并用于卡馬西平、苯妥英、拉莫三嗪和左乙拉西坦人體血漿濃度的測(cè)定。該方法提取步驟簡(jiǎn)單,血漿用量少,分析時(shí)間短,最低定量限低。1.2所建立方法成功用于癲癇患者相關(guān)治療藥物的監(jiān)測(cè)(TDM),也可用于相關(guān)藥物的生物等效性研究、毒代動(dòng)力學(xué)研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究。1.3本研究所建立方法具有以下優(yōu)點(diǎn),● 簡(jiǎn)單,快速,精確,高度靈敏,需血漿量更少的;● 適用于低濃度相關(guān)藥物的定量分析;● 樣品前處理簡(jiǎn)單,成本低,較少分析錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn),比文獻(xiàn)液-液萃取和固相萃取程序更快,更經(jīng)濟(jì),更少污染物,有更好的回收率�！� 單樣本分析時(shí)間較文獻(xiàn)中描述方法短;● 定量范圍比文獻(xiàn)方法更廣泛;● 所建立方法的特異性,回收率,線性,穩(wěn)定性和準(zhǔn)確度以及精確度結(jié)果均在ICH原則的范圍內(nèi)。2傳統(tǒng)酶倍增免疫分析技術(shù)(EMIT)與本研究所建立的LC/MS方法卡馬西平和苯妥英血濃度相關(guān)性2.1 LC/MS和EMIT檢測(cè)方法所測(cè)卡馬西平和苯妥英血濃度數(shù)據(jù),兩方法間有良好相關(guān)性(R2分別為0.971,0.921);2.2但LC/MS方法更適于大樣本檢測(cè),而EMIT更迅速,更適于常規(guī)檢測(cè)。3.中國(guó)癲癇患者不同年齡和性別的臨床反應(yīng),依從性,安全性和毒性3.1本研究顯示,大部分接受苯妥英治療患者以及接近一半接受卡馬西平和丙戊酸治療患者,血濃度超出有效治療范圍,從而產(chǎn)生無(wú)效治療和不良反應(yīng);3.2卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸血濃度存在差異,與性別和年齡有關(guān),與依從性差、不足或過(guò)量用藥有關(guān);3.3卡馬西平和苯妥英臨床反應(yīng)與血濃度呈正相關(guān),但丙戊酸臨床反應(yīng)與血濃度呈負(fù)相關(guān),具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。4.抗癲癇藥物對(duì)癲癇患者維生素水平的影響4.1中國(guó)癲癇患者維生素D水平顯著低于正常人群,維生素C和維生素B1也低于參考范圍:4.2維生素D 水平因年齡、抗癲癇藥物種類(lèi)不同而異,與是否聯(lián)合用藥有關(guān),但與性別無(wú)關(guān);4.3維生素鑒于中國(guó)建議定期監(jiān)測(cè)癲癇患者維生素水平,并根據(jù)檢測(cè)數(shù)據(jù),作為神經(jīng)保護(hù)劑補(bǔ)充應(yīng)用,避免維生素缺乏癥,提高癲癇治療的有效性,但須進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)和調(diào)查。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R969


本文編號(hào)：2751506