【摘要】：認知損傷及癡呆是阿爾茲海默癥、血管性癡呆、帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病的主要癥狀,其產(chǎn)生與年齡相關(guān),臨床表現(xiàn)為語言、運動、認知等功能的障礙,嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。隨著全球人口老齡化的加劇,此類疾病不僅是醫(yī)學上的難題,還會給社會帶來沉重的負擔。近年來的研究表明,GLP-1受體激動劑可以有效延緩神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展、改善疾病相關(guān)癥狀,成為研究的熱點。GLP-1受體在人體內(nèi)廣泛分布,神經(jīng)細胞表面大量表達GLP-1受體。有文獻報道,多種GLP-1受體激動劑(如,艾塞那肽、利拉魯肽)和DPP-IV抑制劑均能夠顯著減少海馬和皮層區(qū)由β淀粉樣沉積和Tau蛋白磷酸化導致的神經(jīng)細胞損傷,有效改善阿爾茲海默癥模型動物的記憶及認知能力。研究還發(fā)現(xiàn),在不同造模原理制備的動物模型上,GLP-1受體激動劑的治療效果不盡相同。氧化應(yīng)激是導致衰老以及認知損傷的主要原因之一。本文采用D-半乳糖和氯化鋁聯(lián)合誘導的方式,通過氧化應(yīng)激機制造成模型小鼠的認知功能損傷,并在該模型上以艾塞那肽(EX-4)為模型藥物首次驗證GLP-1受體激動劑的治療作用,并進行初步機制研究。研究結(jié)果表明,D-半乳糖和氯化鋁十周持續(xù)給藥,導致小鼠產(chǎn)生了脫毛,少動等衰老相關(guān)癥狀,海馬區(qū)切片HE染色結(jié)果表明造模小鼠已產(chǎn)生明顯的神經(jīng)細胞損傷,但并未產(chǎn)生文獻報道中的Aβ斑塊。通過電Y迷宮和水迷宮兩種經(jīng)典方式對小鼠的行為學進行考察,結(jié)果顯示經(jīng)過造模處理的小鼠學習記憶能力和認知功能顯著降低,而經(jīng)EX-4治療的小鼠在Y迷宮電刺激躲避準確性、水迷宮靶象限停留時間和穿越平臺位置次數(shù)等關(guān)鍵指標上均有顯著改善。在表達GLP-1受體的神經(jīng)母細胞瘤細胞(SH-SY5Y)上進行了初步機制研究,EX-4對SH-SY5Y細胞具有顯著的促增殖作用,對H_2O_2誘導的氧化應(yīng)激損傷具有明顯的保護作用,且這種保護作用可被GLP-1R抑制劑所抑制,而在不表達GLP-1受體的對照細胞(ZR)上則未見上述作用。綜上,通過本文的研究證實了GLP-1受體激動劑對D-半乳糖和氯化鋁聯(lián)合誘導的小鼠認知損傷具有保護作用,該保護作用主要是通過GLP-1受體激動后產(chǎn)生的抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)。本文的研究為艾塞那肽在由氧化應(yīng)激造成的認知損傷相關(guān)疾病的治療中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R965

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本文編號：2751392