發(fā)布時間：2020-07-12 04:02

【摘要】：認知損傷及癡呆是阿爾茲海默癥、血管性癡呆、帕金森癥等神經退行性疾病的主要癥狀,其產生與年齡相關,臨床表現(xiàn)為語言、運動、認知等功能的障礙,嚴重影響了患者的生活質量。隨著全球人口老齡化的加劇,此類疾病不僅是醫(yī)學上的難題,還會給社會帶來沉重的負擔。近年來的研究表明,GLP-1受體激動劑可以有效延緩神經退行性疾病發(fā)生發(fā)展、改善疾病相關癥狀,成為研究的熱點。GLP-1受體在人體內廣泛分布,神經細胞表面大量表達GLP-1受體。有文獻報道,多種GLP-1受體激動劑(如,艾塞那肽、利拉魯肽)和DPP-IV抑制劑均能夠顯著減少海馬和皮層區(qū)由β淀粉樣沉積和Tau蛋白磷酸化導致的神經細胞損傷,有效改善阿爾茲海默癥模型動物的記憶及認知能力。研究還發(fā)現(xiàn),在不同造模原理制備的動物模型上,GLP-1受體激動劑的治療效果不盡相同。氧化應激是導致衰老以及認知損傷的主要原因之一。本文采用D-半乳糖和氯化鋁聯(lián)合誘導的方式,通過氧化應激機制造成模型小鼠的認知功能損傷,并在該模型上以艾塞那肽(EX-4)為模型藥物首次驗證GLP-1受體激動劑的治療作用,并進行初步機制研究。研究結果表明,D-半乳糖和氯化鋁十周持續(xù)給藥,導致小鼠產生了脫毛,少動等衰老相關癥狀,海馬區(qū)切片HE染色結果表明造模小鼠已產生明顯的神經細胞損傷,但并未產生文獻報道中的Aβ斑塊。通過電Y迷宮和水迷宮兩種經典方式對小鼠的行為學進行考察,結果顯示經過造模處理的小鼠學習記憶能力和認知功能顯著降低,而經EX-4治療的小鼠在Y迷宮電刺激躲避準確性、水迷宮靶象限停留時間和穿越平臺位置次數(shù)等關鍵指標上均有顯著改善。在表達GLP-1受體的神經母細胞瘤細胞(SH-SY5Y)上進行了初步機制研究,EX-4對SH-SY5Y細胞具有顯著的促增殖作用,對H_2O_2誘導的氧化應激損傷具有明顯的保護作用,且這種保護作用可被GLP-1R抑制劑所抑制,而在不表達GLP-1受體的對照細胞(ZR)上則未見上述作用。綜上,通過本文的研究證實了GLP-1受體激動劑對D-半乳糖和氯化鋁聯(lián)合誘導的小鼠認知損傷具有保護作用,該保護作用主要是通過GLP-1受體激動后產生的抗氧化應激作用有關。本文的研究為艾塞那肽在由氧化應激造成的認知損傷相關疾病的治療中的應用奠定了基礎。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R965

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