【摘要】：Bola型兩親性分子具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu),可以自組裝形成形貌各異的納米聚集體,在藥物傳遞領(lǐng)域,特別是抗癌藥物傳遞領(lǐng)域展現(xiàn)出很好的應(yīng)用前景。核苷類似物與天然核苷結(jié)構(gòu)相似,它們能通過干擾DNA/RNA的合成或抑制核酸聚合酶的活性,從而抑制癌細(xì)胞的生長,發(fā)揮抗癌作用。藥物自傳遞系統(tǒng)是基于藥物分子本身具備自組裝形成納米尺寸聚集體的特性,從而在不使用外加載體的條件下能實現(xiàn)藥物的自傳遞。因此,它具有載藥率高、靶向性好、毒性低等優(yōu)點。根據(jù)以上研究背景,本論文設(shè)計了一種新型的bola型核苷類似物,并基于此bola型核苷構(gòu)建了藥物自傳遞系統(tǒng),用于抗腫瘤活性研究。本論文的工作首先是設(shè)計及合成一系列新型的bola型雙三氮唑開環(huán)核苷類似物。以1,2,4-三氮唑開環(huán)核苷類似物作為極性頭基,不同長度的烷基鏈作為疏水骨架,通過銅催化的Huisgen 1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到了三類bola型雙三氮唑開環(huán)核苷類似物和一類非bola型雙三氮唑開環(huán)核苷類似物。接下來,我們對所合成的bola型核苷類似物進(jìn)行了抗腫瘤活性研究。結(jié)果表明這類化合物在多種癌細(xì)胞上均表現(xiàn)出很好的抗增殖活性。進(jìn)一步的抗癌作用機(jī)制研究結(jié)果顯示該類化合物不僅能誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,而且還能通過抑制HSP90達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長的效果�；赽ola型核苷類似物的特殊結(jié)構(gòu),我們還考察了這類化合物自組裝形成納米聚集體的能力,并對該納米自組裝體作為藥物傳遞系統(tǒng)的載藥和釋藥性質(zhì)展開了初步的研究。我們通過測定化合物的臨界聚集濃度以及利用動態(tài)光散射技術(shù)和透射電子顯微鏡對納米自組裝體的形貌和性質(zhì)進(jìn)行了評估。除此以外,考慮到所合成的一類化合物結(jié)構(gòu)中含氟,因此我們還利用氟核磁譜考察這類化合物在活性氧條件下的降解。最后,本論文工作還探究了由bola型核苷類似物形成的納米藥物傳遞系統(tǒng)包載阿霉素以后,在模擬腫瘤微環(huán)境中的藥物釋放情況。結(jié)果表明該類化合物不僅能形成納米自組裝體實現(xiàn)自我傳遞,而且還能通過刺激響應(yīng)機(jī)制有效地釋放所裝載的藥物。綜上,我們發(fā)展了一類具有潛在抗癌活性的bola型核苷類似物,它們能構(gòu)建新型的藥物自傳遞系統(tǒng)用于癌癥或其它疾病的治療,為生物醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域開辟了新的發(fā)展方向。
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R96
【圖文】：

1 緒 論兩親性分子 型兩親分子的概述兩親分子（Bolaamphiphiles）是由一個疏水性骨架（如烷基在其兩端的兩個親水性基團(tuán)構(gòu)成的（圖 1.1）[1, 2]。它因的武器相似而得名。其中，最著名的 bola 型兩親性分子成分，一種四醚脂類化合物[3, 4]（圖 1.2）[5]。得益于該分菌能在高鹽、高溫等惡劣的火山環(huán)境中生存。一般說來，相比，由 bola 型兩親分子構(gòu)成的膜結(jié)構(gòu)具有更好的穩(wěn)定性雙分子層結(jié)構(gòu)，bola 型兩親性分子更傾向于形成單層膜結(jié)性分子具有更好的水溶性，因此其臨界聚集濃度（Critican，CAC）通常處于 10-4到 10-6M 之間，遠(yuǎn)高于磷脂分子（

圖 1.4 堆積參數(shù)和聚集結(jié)構(gòu)的對應(yīng)關(guān)系[5]Fig. 1.4 Relationships between packing parameters and aggregate structur貌難以預(yù)測，但是 bola 型兩親性分子也能像傳統(tǒng)表面活性不同的聚集體，如膠束、納米管、納米纖維、囊泡等[13-15]的結(jié)構(gòu)之一。Bola 型兩親性分子形成膠束的機(jī)制不僅需要而且還需要充分考慮分子間的相互作用。例如，bola 型兩且穩(wěn)定存在，是氫鍵作用和疏水作用共同作用的結(jié)果。一步了解分子結(jié)構(gòu)和自組裝形貌之間的關(guān)系，研究人員對 /水界面處的空間取向展開了研究。不同于單頭基的表面活子可以采用兩種取向，分別為一個頭基或兩個頭基朝向水中部分長度很短或剛性很強(qiáng)時，通常只會有一個頭基朝向水中7, 18]；當(dāng)疏水部分足夠長時，則會出現(xiàn)兩個頭基朝向水中，[19, 20]。

圖 1.4 堆積參數(shù)和聚集結(jié)構(gòu)的對應(yīng)關(guān)系[5]Fig. 1.4 Relationships between packing parameters and aggregate structures形貌難以預(yù)測，但是 bola 型兩親性分子也能像傳統(tǒng)表面活性劑種不同的聚集體，如膠束、納米管、納米纖維、囊泡等[13-15]。見的結(jié)構(gòu)之一。Bola 型兩親性分子形成膠束的機(jī)制不僅需要用，而且還需要充分考慮分子間的相互作用。例如，bola 型兩親并且穩(wěn)定存在，是氫鍵作用和疏水作用共同作用的結(jié)果。進(jìn)一步了解分子結(jié)構(gòu)和自組裝形貌之間的關(guān)系，研究人員對 bo氣/水界面處的空間取向展開了研究。不同于單頭基的表面活性分子可以采用兩種取向，分別為一個頭基或兩個頭基朝向水中[16水部分長度很短或剛性很強(qiáng)時，通常只會有一個頭基朝向水中，[17, 18]；當(dāng)疏水部分足夠長時，則會出現(xiàn)兩個頭基朝向水中，整形[19, 20]。

【相似文獻(xiàn)】

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本文編號：2750435