【摘要】：目的:首先制備pH敏感型滲透性納米載體(pH sensitive penetrating nanoparticles,PNP),研究其在粘膜組織對(duì)粘液的滲透能力及分布情況。接著以該載體為基礎(chǔ),包載多個(gè)油溶性納米金顆粒,進(jìn)一步研究其對(duì)腫瘤細(xì)胞的放射增敏效果。方法:制備含pH敏感腙鍵的兩親性嵌段共聚物,通過(guò)核磁共振氫譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。采用超聲乳化法制備pH敏感型滲透性納米載體,通過(guò)透射電子顯微鏡和激光粒度分析儀對(duì)其進(jìn)行表征,并采用噻唑藍(lán)比色法和蘇木精-伊紅染色法評(píng)估其生物安全性。通過(guò)活體成像儀和熒光顯微鏡觀察熒光染料Cy5.5標(biāo)記的pH敏感型滲透性納米載體在粘膜組織中的停留分布情況。包載多個(gè)油溶性納米金顆粒制備多包載納米載體,采用噻唑藍(lán)比色法評(píng)估多包載納米載體對(duì)腫瘤細(xì)胞的放射增敏效果。結(jié)果:1、通過(guò)核磁共振氫譜對(duì)反應(yīng)中間體及兩親性嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,證明了含pH敏感腙鍵的兩親性嵌段共聚物的成功合成。2、采用超聲乳化法制備pH敏感型滲透性納米載體,粒徑約為92 nm,水合粒徑集中分布于134 nm,表面電位為-3.52±0.76 mV,并且對(duì)酸性環(huán)境具有很好的響應(yīng)性。3、采用噻唑藍(lán)比色法和蘇木精-伊紅染色法評(píng)估pH敏感型滲透性納米載體的毒性情況,證明其在細(xì)胞層面和組織層面均具有良好的生物安全性。4、將熒光染料Cy5.5標(biāo)記的pH敏感型滲透性納米載體注入小鼠生殖道,通過(guò)活體成像儀觀察隨時(shí)間改變小鼠生殖道部位熒光強(qiáng)度的變化情況。結(jié)果表明,pH敏感型滲透性納米載體可以有效地延長(zhǎng)納米載體在粘膜組織中的停留時(shí)間。5、將熒光染料Cy5.5標(biāo)記的pH敏感型滲透性納米載體注入小鼠生殖道,通過(guò)熒光顯微鏡觀察其在小鼠生殖道內(nèi)的分布情況。結(jié)果表明,pH敏感型滲透性納米載體不僅具有良好的粘液滲透能力,還有效地提高了納米載體在組織中的進(jìn)胞效率。6、成功制備了油溶性納米金顆粒,粒徑相對(duì)均一且分散性良好,粒徑約為4 nm,并且在520 nm處有紫外特征吸收峰。7、成功制備了多包載納米載體,與海拉細(xì)胞共培養(yǎng)并照射不同劑量的X線,采用噻唑藍(lán)比色法評(píng)估多包載納米載體對(duì)腫瘤細(xì)胞的放射增敏效果。結(jié)果表明,多包載納米載體可以有效地提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性,增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。結(jié)論:本研究所制備的pH敏感型滲透性納米載體,粒徑相對(duì)均一且分散性良好,并且具有良好的生物安全性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,pH敏感型滲透性納米載體不僅具有良好的粘液滲透能力,還有效地提高了納米載體在組織中的進(jìn)胞效率。本研究解決了納米載體在粘膜組織應(yīng)用中粘液滲透與細(xì)胞內(nèi)吞設(shè)計(jì)上的沖突,為粘膜組織疾病的治療提供了新的思路。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R943
【圖文】：

學(xué)位論文 一、pH 敏感型滲透性納米載體pH 敏感型滲透性納米載體的制備與表lles）是兩親性嵌段共聚物通過(guò)自組裝形成的超分子物的分子結(jié)構(gòu)一端為親水嵌段，另一端為疏水嵌段親水嵌段露于膠束外部，疏水嵌段聚于膠束內(nèi)部，疏水性?xún)?nèi)核的超分子有序聚集體。近年來(lái)，藥物膠，而粒徑為納米級(jí)別的納米膠束作為藥物載體具有藥系統(tǒng)領(lǐng)域顯示了良好的應(yīng)用前景。

圖 1.2 含 pH 敏感腙鍵的兩親性嵌段共聚物的合成圖。Figure 1.2 Synthetic diagram of amphiphilic block copolymers containing pHsensitive hydrazone bonds.圖 1.3 反應(yīng)中間體及兩親性嵌段共聚物的實(shí)物照片。A 醛基化聚乙二醇（PEG-CHO）；B 含腙鍵的聚乙二醇（PEG-CH=N-NH-R-NH-NH2）；C 含 pH 敏感腙鍵的兩親性嵌段共聚物（PLGA-N=CH-PEG）。Figure 1.3 Physical photographs of reaction intermediates and amphiphilic blockcopolymers. APEG-CHO; B PEG-CH=N-NH-R-NH-NH2; C PLGA-N=CH-PEG.圖 1.2 為含 pH 敏感腙鍵的兩親性嵌段共聚物的合成圖。第一步，將聚乙二

應(yīng)中間體及兩親性嵌段共聚物的實(shí)物照片。A 醛基化；B 含腙鍵的聚乙二醇（PEG-CH=N-NH-R-NH-NH感腙鍵的兩親性嵌段共聚物（PLGA-N=CH-PEG）。hysical photographs of reaction intermediates and amp APEG-CHO; B PEG-CH=N-NH-R-NH-NH2; C PLGA含 pH 敏感腙鍵的兩親性嵌段共聚物的合成圖。第一與對(duì)甲�；郊姿嵋欢说聂然ㄟ^(guò)酯化反應(yīng)生成將醛基化聚乙二醇末端的醛基與己二酸二酰肼一端成腙鍵（-CH=N-），生成含腙鍵的聚乙二醇。第三步的肼基與聚乳酸-羥基乙酸共聚物一端的羧基反應(yīng)嵌段共聚物。圖 1.3 為反應(yīng)中間體及兩親性嵌段共 1.3A 為中間體醛基化聚乙二醇，圖 1.3 B 為中間體C 為產(chǎn)物含 pH 敏感腙鍵的兩親性嵌段共聚物。

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