【摘要】：在當(dāng)今社會(huì),癌癥仍是人類所面臨的高發(fā)疾病之一,并且患癌人數(shù)逐年遞增,嚴(yán)重威脅了人類的健康。目前治療癌癥的手段有化療、放療、手術(shù)治療、靶向治療和免疫治療等,這些傳統(tǒng)治療癌癥的方式仍具有一定的缺陷,因此需要尋找新的抗癌療法。在過(guò)去的二十年里,藥學(xué)研究界對(duì)癌癥藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)初顯成效,但在現(xiàn)有的藥物中,多數(shù)治療癌癥的藥物在生理?xiàng)l件下表現(xiàn)出了較差的穩(wěn)定性和靶向性,導(dǎo)致了對(duì)正常組織或器官具有一定的毒副作用。因此,需要積極開(kāi)發(fā)具有高靶向性,不產(chǎn)生耐藥性的新型抗癌藥物。從青蒿屬中提取出的具有活性的物質(zhì)—青蒿素,分子中含有過(guò)氧橋獨(dú)特新型結(jié)構(gòu)。經(jīng)過(guò)對(duì)青蒿素及其衍生物的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn),青篙素類化合物具有多種生物活性,如抗瘧、抗腫瘤、抗血吸蟲(chóng)、抗病毒、抗菌、抗糖尿病及預(yù)防肥胖等,這鼓勵(lì)大量研究者對(duì)其進(jìn)一步探索。哌嗪是一種常用的氮雜環(huán),在藥物分子中引入哌嗪,可以有效地改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、調(diào)節(jié)酸堿平衡常數(shù)、藥物的脂水分配系數(shù);并且它可以通過(guò)形成氫鍵或離子鍵,改善藥物的生物活性。在對(duì)哌嗪類藥物研究發(fā)現(xiàn),這類藥物具有副作用小、起效快、毒性低、無(wú)成癮性等優(yōu)點(diǎn)。在藥物分子中引入氟原子或含氟基團(tuán),同樣可以有效地改變分子的pKa、構(gòu)象、膜滲透性、藥效、代謝途徑和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),增加藥物代謝穩(wěn)定性,影響藥物毒性。因此,我們以青蒿素為母體,按照活性結(jié)構(gòu)拼接原理,將哌嗪、含氟基團(tuán)引入其中,以期望得到活性較好的化合物,并能改善溶解性等問(wèn)題。本課題設(shè)計(jì)并合成32個(gè)青蒿素衍生物,包括16個(gè)六元環(huán)類青蒿素衍生物和16個(gè)五元環(huán)類青蒿素衍生物。通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了它們對(duì)PC12,SH-SY5Y,U87MG,U118MG,MCF-7和A549等腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與青蒿素和二氫青蒿素相比,其衍生物的抗腫瘤活性均有一定的增強(qiáng)。其中化合物12g對(duì)MCF-7、PC12、SH-SY5Y和U118MG都具有較好的活性,IC50分別為6.08、2.11、0.29、26.15μM。對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y的活性與阿霉素相當(dāng),我們將會(huì)對(duì)化合物12g進(jìn)行相關(guān)抗腫瘤機(jī)制的研究。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;R96
【圖文】：

素［２４］。該化合物是一種白色針晶狀固體，熔點(diǎn)１５６？１５７°Ｃ。青蒿素是倍半萜內(nèi)逡逑酯型化合物，具有過(guò)氧化物基團(tuán)和＆內(nèi)酯環(huán)，具有７個(gè)手性中心，與大多數(shù)其他逡逑抗瘧藥不同，它缺乏含氮雜環(huán)系統(tǒng)（結(jié)構(gòu)如圖１．１），由于結(jié)構(gòu)中含有過(guò)氧化物基逡逑團(tuán)及縮酮等特殊的基團(tuán)，使得青蒿素易受熱、酸、堿、還原性物質(zhì)等影響而分解逡逑［２４－２８］0逡逑0逡逑圖１．１青蒿素結(jié)構(gòu)式逡逑１．１．２育蒿素衍生物的研究進(jìn)展逡逑多年以來(lái)的臨床試驗(yàn)表明，青篙素對(duì)治療各類型瘧疾具有速效、低毒等優(yōu)點(diǎn)逡逑但青蒿素本身在水中和油中的溶解性較差，生物利用度低，其在體內(nèi)會(huì)快逡逑速代謝，因此限制其進(jìn)一步的應(yīng)用［３Ｍ３】。為了找到溶解性較好，并且更加有效的逡逑抗瘧類化合物，科學(xué)界掀起了對(duì)青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的研宄。雙氫青蒿素是一種逡逑２逡逑｜逡逑

圖S目們?nèi)誸e

格列衛(wèi)膠囊（Ｇｌｉｖｅｃ，圖］．３），又稱為甲磺酸伊馬替尼，批準(zhǔn)用于治療之前用逡逑干擾素－ａ治療失敗的慢性粒細(xì)胞白血病患者的急性期，加速期或慢性期環(huán)逡逑丙沙星（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ，圖１．３）是一種廣譜氟喹諾酮類抗菌劑。環(huán)丙沙星的臨床試逡逑驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了其臨床療效和低的不良反應(yīng)［１Ｑ３］；左輕基丙呢嗪（ｌｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ，逡逑圖１．３）是１９８８年上市的鎮(zhèn)咳藥，用于治療急性呼吸道感染、急性支氣管炎引起逡逑的干咳和持續(xù)性咳嗽。不良反應(yīng)較少，與其他一般鎮(zhèn)咳藥相比，無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用逡逑和藥物依賴性，安全性好鹽酸西替利嗪（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ邋Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，圖１．３）逡逑為抗組胺藥（ＨＩ受體阻滯劑），西替利嗪是羥嗪的活性代謝產(chǎn)物，通過(guò)阻斷組胺逡逑１型（Ｈ１）受體并抑制由組胺引起的炎癥反應(yīng)起作用，西替利嗪被認(rèn)為是第二代逡逑抗組胺藥，西替利嗪和老藥之間最重要的區(qū)別是它不易穿過(guò)血腦屏障并產(chǎn)生較少逡逑的鎮(zhèn)靜作用西他列�。ǎ樱椋簦幔纾欤椋穑簦椋铄澹穑瑁铮螅穑瑁幔簦�

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