【摘要】：福莫特羅(Fumarate,FMT)是一種β_2受體激動(dòng)劑,具有持久而強(qiáng)大的支氣管擴(kuò)張作用,可用于緩解和治療支氣管哮喘,目前劑型有片劑和粉吸入劑,一日兩次給藥。目前哮喘控制率低下的主要原因是患者的治療依從性差,包括服用不便以及對(duì)吸入裝置使用不當(dāng)?shù)取Ｒ虼碎_(kāi)發(fā)一種使用方便,劑量可控,便于患者自我管理并且可持續(xù)給藥的制劑具有重要意義。經(jīng)皮給藥制劑具有以上優(yōu)點(diǎn),可提高長(zhǎng)期用藥患者的依從性。本文目的是考察福莫特羅和富馬酸福莫特羅(Formoterol fumarate,FFMT)經(jīng)皮滲透性,選擇滲透性好的模型藥物進(jìn)行透皮貼片的制備,并對(duì)貼片穩(wěn)定性進(jìn)行初步考察。首先,通過(guò)體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)分別考察了pH值及不同皮膚模型對(duì)FMT和FFMT經(jīng)皮滲透性的影響以及經(jīng)皮滲透動(dòng)力學(xué)行為。結(jié)果顯示,FMT在兩種皮膚模型中的透過(guò)行為未因pH值改變而明顯變化,但FFMT在大鼠皮膚中的透過(guò)隨pH值升高而降低,在裸鼠皮膚中無(wú)明顯差異;FFMT和FMT在大鼠中的透過(guò)均高于裸鼠皮膚,這可能由于毛囊的存在增加了兩者的經(jīng)皮滲透;此外,兩種藥物在表皮中的滲透能力相近,受角質(zhì)層的阻礙程度不同,但主要的阻礙均來(lái)自角質(zhì)層。綜上,為了模擬人體少毛囊的特點(diǎn),選擇裸鼠皮膚作為體外研究皮膚模型。其次,選用了氮酮(Az)、油酸(OA)、長(zhǎng)鏈醇、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)等幾種促滲劑,通過(guò)裸鼠皮膚體外透過(guò)實(shí)驗(yàn)考察了不同促滲劑對(duì)兩種藥物貼片的促滲作用并選擇較優(yōu)處方進(jìn)行了離體人皮透過(guò)試驗(yàn)。結(jié)果顯示,促滲劑對(duì)FFMT貼片的促滲效果為15%IPM10%IPM無(wú)促滲劑≈5%IPM≈3%Az卡必醇OA;對(duì)于FMT貼片為15%IPM10%IPM5%Az無(wú)促滲劑≈10%十二醇10%卡必醇。此外,含15%IPM的FMT貼片在離體人皮中24 h累積透過(guò)量為5.20±0.96?g/cm~2,是含15%IPM的FFMT貼片0.70±0.16?g/cm~2的近8倍,因此選擇FMT作為該透皮貼片研究的模型藥物。然后,通過(guò)基質(zhì)中藥物飽和溶解度的測(cè)定,推測(cè)FMT在載藥基質(zhì)中的飽和溶解度為26%;通過(guò)裸鼠皮膚體外透過(guò)試驗(yàn),以累積透過(guò)量為評(píng)價(jià)指標(biāo),結(jié)合貼片物理外觀,選擇FMT 5%、IPM 15%的貼片進(jìn)行進(jìn)一步研究。最后,通過(guò)影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn),以有關(guān)物質(zhì)含量變化、含量測(cè)定及貼片結(jié)晶情況為指標(biāo)對(duì)FMT貼片的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步考察,結(jié)果顯示FMT貼片在高光和高濕條件下穩(wěn)定性良好,在高溫條件下穩(wěn)定性較差且影響了貼片的釋藥性,提示貼片制備和貯存應(yīng)避免高溫。
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R965

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4 何皓

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