發(fā)布時間：2020-07-10 03:11

【摘要】：福莫特羅(Fumarate,FMT)是一種β_2受體激動劑,具有持久而強大的支氣管擴張作用,可用于緩解和治療支氣管哮喘,目前劑型有片劑和粉吸入劑,一日兩次給藥。目前哮喘控制率低下的主要原因是患者的治療依從性差,包括服用不便以及對吸入裝置使用不當?shù)取Ｒ虼碎_發(fā)一種使用方便,劑量可控,便于患者自我管理并且可持續(xù)給藥的制劑具有重要意義。經皮給藥制劑具有以上優(yōu)點,可提高長期用藥患者的依從性。本文目的是考察福莫特羅和富馬酸福莫特羅(Formoterol fumarate,FFMT)經皮滲透性,選擇滲透性好的模型藥物進行透皮貼片的制備,并對貼片穩(wěn)定性進行初步考察。首先,通過體外經皮滲透試驗分別考察了pH值及不同皮膚模型對FMT和FFMT經皮滲透性的影響以及經皮滲透動力學行為。結果顯示,FMT在兩種皮膚模型中的透過行為未因pH值改變而明顯變化,但FFMT在大鼠皮膚中的透過隨pH值升高而降低,在裸鼠皮膚中無明顯差異;FFMT和FMT在大鼠中的透過均高于裸鼠皮膚,這可能由于毛囊的存在增加了兩者的經皮滲透;此外,兩種藥物在表皮中的滲透能力相近,受角質層的阻礙程度不同,但主要的阻礙均來自角質層。綜上,為了模擬人體少毛囊的特點,選擇裸鼠皮膚作為體外研究皮膚模型。其次,選用了氮酮(Az)、油酸(OA)、長鏈醇、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)等幾種促滲劑,通過裸鼠皮膚體外透過實驗考察了不同促滲劑對兩種藥物貼片的促滲作用并選擇較優(yōu)處方進行了離體人皮透過試驗。結果顯示,促滲劑對FFMT貼片的促滲效果為15%IPM10%IPM無促滲劑≈5%IPM≈3%Az卡必醇OA;對于FMT貼片為15%IPM10%IPM5%Az無促滲劑≈10%十二醇10%卡必醇。此外,含15%IPM的FMT貼片在離體人皮中24 h累積透過量為5.20±0.96?g/cm~2,是含15%IPM的FFMT貼片0.70±0.16?g/cm~2的近8倍,因此選擇FMT作為該透皮貼片研究的模型藥物。然后,通過基質中藥物飽和溶解度的測定,推測FMT在載藥基質中的飽和溶解度為26%;通過裸鼠皮膚體外透過試驗,以累積透過量為評價指標,結合貼片物理外觀,選擇FMT 5%、IPM 15%的貼片進行進一步研究。最后,通過影響因素試驗和加速試驗,以有關物質含量變化、含量測定及貼片結晶情況為指標對FMT貼片的穩(wěn)定性進行了初步考察,結果顯示FMT貼片在高光和高濕條件下穩(wěn)定性良好,在高溫條件下穩(wěn)定性較差且影響了貼片的釋藥性,提示貼片制備和貯存應避免高溫。
【學位授予單位】：大連理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R965

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