【摘要】：腦膠質瘤是常見的腦部腫瘤之一,其治療以手術切除為主,輔以放療和化療。然而,由于膠質瘤的浸潤生長,手術難以切除干凈,放療具有嚴重副作用,化療藥物又難以入腦,患者5年生存率較低。與外周腫瘤不同,腦膠質瘤發(fā)展不同階段存在不同屏障膜,需要相應的靶向遞藥策略。在腦膠質瘤發(fā)生早期,血-腦屏障(blood-brain barrier, BBB)完整,普通遞藥系統(tǒng)難以跨越BBB進入腦組織;隨著腦膠質瘤生長,腫瘤新生血管形成,又出現(xiàn)了血-腦腫瘤屏障(blood-brain tumor barrier, BBTB),但在腫瘤浸潤生長區(qū)域仍存在BBB,依然限制著遞藥系統(tǒng)的腦組織轉運。因此,根據(jù)腦膠質瘤不同階段生長特點,設計針對相應屏障膜的腦腫瘤靶向遞藥系統(tǒng),是實現(xiàn)腦膠質瘤治療的有效手段。顯然,跨BBB的腦靶向遞藥系統(tǒng)在腦膠質瘤治療中至關重要。多肽是常見的BBB靶向分子,但其在血循環(huán)和BBB轉運過程中會遇到酶降解的挑戰(zhàn),故其穩(wěn)定性優(yōu)劣直接影響到腦靶向遞藥的效果。為此,本文首先設計了一種酶穩(wěn)定的腦靶向分子,并將其修飾于納米遞藥系統(tǒng)表面,用于腦膠質瘤的靶向遞藥及其機制研究；其次,將穩(wěn)定性BBB靶向分子與BBTB、腫瘤細胞雙功能靶向分子聯(lián)合修飾納米遞藥系統(tǒng),用于腦膠質瘤的多屏障膜和腫瘤細胞靶向遞藥研究。具體分述如下：本文第一章,設計并合成了一種酶穩(wěn)定性腦靶向分子-D型多肽DCDX,并與L型多肽LCDX進行了比較研究。結果表明：DCDX在大鼠血清及氨肽酶中的穩(wěn)定性分別提高了5倍和24倍,與煙堿型乙酰膽堿受體的結合活性提高了4倍,腦毛細血管內皮細胞攝取增加2.6倍,跨體外BBB模型轉運量增加1.2倍,并在小鼠體內很快分布到腦組織。DCDX與腦毛細血管內皮細胞的溶酶體良好定位,但在溶酶體勻漿中的穩(wěn)定性良好。結果提示,酶高穩(wěn)定性及受體高親和性賦予了DCDX良好的腦靶向性。本文第二章,制備了BBB靶向的功能材料DCDX-PEG-DSPE,構建了一種DCDX介導跨BBB的腦靶向脂質體遞藥系統(tǒng)(DCDX-LS)。結果表明：DCDX-LS能被腦毛細血管內皮細胞攝取,并跨越體外BBB模型轉運,分別是LCDX-LS的5.1倍和1.5倍；DCDX-LS在小鼠腦內蓄積量顯著高于LCDX-LS;載阿霉素的DCDX-LS能顯著延長荷原位膠質瘤裸鼠的生存時間,中位生存期為33.5天,比LCDX-LS組提高了20%。結果提示,DCDX可顯著提高脂質體遞藥系統(tǒng)跨BBB入腦量,改善藥物治療腦膠質瘤的效果。本文第三章,設計并構建了一種DCDX和c(RGDyK)介導跨BBB、BBTB的腦膠質瘤雙重靶向脂質體遞藥系統(tǒng)(DCDX/c(RGDyK)-LS)。結果表明：DCDX/c(RGDyK)-LS既能被腦毛細血管內皮細胞攝取、也能被腦膠質瘤細胞(U87)攝取,且能跨越體外BBB模型并滲透進入下室U87三維腫瘤球內,具備良好的體外跨BBB并腦膠質瘤靶向的特性；DCDX/c(RGDyK)-LS具有良好的體內腦膠質瘤靶向能力,載阿霉素后能顯著性提高腦膠質瘤的靶向治療效果,與脂質體(LS)和單靶向分子修飾的脂質體(DCDX-LS、c(RGDyK)-LS)相比,DCDX/c(RGDyK)-LS組腦膠質瘤模型動物的中位生存期分別延長39%、13%和27%。結果提示,跨雙屏障膜的雙重靶向遞藥可顯著改善腦膠質瘤治療效果。本文第四章,以兩種D型多肽作為腦靶向分子,考察了其穩(wěn)定性對改善腦靶向遞藥的貢獻程度。結果表明,與煙堿型乙酰膽堿受體結合的DCDX、與低密度脂蛋白受體相關蛋白結合的DAngiopep均具有較高的血清穩(wěn)定性及溶酶體酶穩(wěn)定性,但前者與相應受體結合活性和腦毛細血管內皮細胞攝取量均高于LCDX,而后者均低于LAngiopep;因兩者均經(jīng)歷體內血循環(huán)和BBB轉運細胞的溶酶體過程,DCDX和DAngiopep均能明顯改善納米遞藥系統(tǒng)腦靶向效果。結果提示,腦靶向分子的穩(wěn)定性對介導遞藥系統(tǒng)腦靶向具有重要價值。綜上所述,本文根據(jù)腦膠質瘤生長發(fā)展特點,針對早期腦膠質瘤的BBB,設計了穩(wěn)定性多肽介導跨BBB的腦靶向遞藥系統(tǒng),針對后續(xù)腦膠質瘤共存的BBB、BBTB,設計了穩(wěn)定性多肽介導跨雙屏障膜的腦膠質瘤雙重靶向遞藥系統(tǒng),有效提高了遞藥系統(tǒng)對腦膠質瘤的靶向性和治療效果,并證明了D型多肽腦靶向分子對介導遞藥系統(tǒng)跨BBB入腦具有明顯的優(yōu)勢。
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R943

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