發(fā)布時(shí)間：2020-07-05 01:15

【摘要】：表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的發(fā)現(xiàn)極大程度上提高了非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間與生活質(zhì)量。作為首個(gè)上市的EGFR-TKIs,吉非替尼有著藥效產(chǎn)生時(shí)間短、藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格較為低廉以及受眾廣等優(yōu)勢(shì),但抑制活性稍弱且存在著耐藥性問(wèn)題。相關(guān)文獻(xiàn)顯示,藥物與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的結(jié)合能力一定程度上決定了其抑制活性,而且耐藥性也與結(jié)合能力有關(guān),而吉非替尼的作用機(jī)理顯示喹唑啉6-位取代的嗎啡啉基團(tuán)對(duì)藥物與EGFR的結(jié)合沒(méi)有起到作用。為了增強(qiáng)藥物與EGFR的結(jié)合能力,在吉非替尼嗎啡啉基團(tuán)上引入了多種電負(fù)性不同基團(tuán)設(shè)計(jì)出了吉非替尼類似物 W1-W9。對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行合成,以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸為起始原料,經(jīng)過(guò)縮合閉環(huán),脫甲基,對(duì)酚羥基進(jìn)行保護(hù),氯化亞砜氯代,與苯胺結(jié)構(gòu)偶聯(lián),脫保護(hù)形成了喹唑啉母核,最后與不同的嗎啡啉衍生物發(fā)生烷基化反應(yīng)合成了相應(yīng)的吉非替尼類似物。通過(guò)1H NMR,13CNMR,HPLC以及MS等方法對(duì)所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。以EGFR以及EGFR陽(yáng)性的癌細(xì)胞系A(chǔ)431、MDA-MB-231和A549為受試對(duì)象,對(duì)所合成的吉非替尼類似物進(jìn)行體外生物活性測(cè)試。結(jié)果顯示九種吉非替尼類似物對(duì)EGFR都有一定抑制活性,抑制活性強(qiáng)弱與嗎啡啉側(cè)鏈基團(tuán)電負(fù)性強(qiáng)弱以及空間位阻有關(guān)。當(dāng)側(cè)鏈基團(tuán)電負(fù)性增強(qiáng)時(shí)抑制活性也增強(qiáng),但是電負(fù)性達(dá)到一定程度時(shí)抑制活性反而要變?nèi)?其中在嗎啡啉基團(tuán)上引入羥甲基的W4抑制活性最強(qiáng);而擁有較長(zhǎng)的側(cè)鏈時(shí),空間位阻過(guò)大不利于與EGFR結(jié)合,導(dǎo)致了其抑制活性大幅減弱。在嗎啡啉基團(tuán)上引入了側(cè)鏈且類似物為(S)-構(gòu)型時(shí)對(duì)于EGFR陽(yáng)性肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549的抑制活性相比于吉非替尼有了明顯的提升。
【學(xué)位授予單位】：南京理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914
【圖文】：

化合物1的吸加翻眼增圈

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2741858