【摘要】：胃滯留制劑是當(dāng)今胃腸道藥物傳遞系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)之一,能夠延長藥物胃滯留時(shí)間長、增加藥物生物利用度和減少服藥次數(shù)等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注。生物黏附性材料能夠黏附在胃粘膜表面而應(yīng)用于胃滯留制劑的開發(fā)。角蛋白具有較好生物相容性且已廣泛應(yīng)用于生物材料領(lǐng)域,但其在生物黏附性胃滯留制劑的應(yīng)用及其胃粘膜黏附機(jī)制的研究方面卻未見被報(bào)道。因此,將角蛋白開發(fā)成生物黏附性的胃滯留制劑并研究其黏附機(jī)制,對于拓展角蛋白的應(yīng)用領(lǐng)域和研究作用機(jī)制都具有重要的意義。本課題基于氧化性角蛋白(Keratose,KOS)和還原型角蛋白(Keratine,KTN)的親疏水性、電荷和pH敏感性的不同,通過改變這兩種角蛋白比例制備載阿莫西林(Amoxicillin,AMO)的角蛋白復(fù)合納米粒(Nanoparticles,NPs),而調(diào)控NPs中的藥物釋放速度和胃滯留時(shí)間;并對角蛋白黏附機(jī)制進(jìn)行了研究。本文從人發(fā)中提取KOS和KTN,并運(yùn)用超聲微乳法制備出KTN和KOS不同比例載AMO的四種NPs。FT-IR和XRD結(jié)果顯示NPs的制備過程沒有發(fā)生化學(xué)變化和晶型轉(zhuǎn)變;Zeta電位粒徑儀和掃描電鏡顯微鏡顯示NPs呈現(xiàn)類球型,粒徑隨著KOS的比例增加而變小,且在300-400 nm之間均勻分散;NPs表面電荷隨著KOS的比例增加在14.25 mV到-3.23 mV之間變化。在胃液中,隨著KOS的比例增加,NPs中藥物釋放增快,24 h時(shí)釋放率可達(dá)42%-60%之間,KNP-1(純KTN NPs)中AMO幾乎不釋放。本文也考察了NPs在體內(nèi)的胃滯留效果和藥物代謝動力學(xué)。通過SPECT-CT顯示制備的四種NPs均能在胃中長時(shí)間滯留;在8 h后,約78%的NPs滯留在胃中,且KTN比例高的NPs具有較長的滯留時(shí)間。與對照組相比,NPs中AMO的生物利用度AUC_(0-8h)提高了1.2-1.5倍,最大血藥濃度達(dá)峰時(shí)間T_(max)延遲了2-3倍。NPs胃滯留時(shí)間長,提高了藥物生物利用度。此外,高劑量組口服給藥后,對SD鼠器臟切片HE染色,證實(shí)了NPs具有較好安全性。本文最后探究了角蛋白胃滯留的黏附機(jī)制,考察接觸角證實(shí)了角蛋白與粘蛋白或模擬胃酸溶液(SGF)之間接觸角,均小于90°,具有較好的親和性。通過原子力顯微鏡、Zeta電位粒徑儀、等溫滴定量熱法和濁度測定,確定了KTN和KOS與豬胃粘膜蛋白(Porcine Gastric Mucin,PGM)發(fā)生了相互作用:在pH 4.5時(shí),KTN與PGM結(jié)合方式主要是氫鍵和離子鍵作用,而KOS主要是氫鍵作用;在pH7.4時(shí),KTN與PGM主要為二硫鍵、氫鍵和離子鍵作用,而KOS以氫鍵作用和疏水鍵作用為主。綜上所述,通過改變KOS和KTN比例能夠調(diào)控復(fù)合角蛋白NPs中藥物釋放速度和胃滯留時(shí)間,進(jìn)而提升了藥物的生物利用度;在不同pH條件下,KOS和KTN與PGM黏附機(jī)制主要以氫鍵、二硫鍵和疏水鍵為主的作用方式。本文的研究對于角蛋白的黏附性胃滯留制劑的開發(fā)具有重要的意義和價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R943
【圖文】：

如圖1.1 所示。圖 1.1 胃滯留制劑給藥系統(tǒng)分類Figure 1.1 Classification of gastroretentive drug delivery systems浮筏型胃滯留制劑由 Davis 在 1968 年最先提出，這一類給藥系統(tǒng)主要是藥劑到胃中產(chǎn)生一定的浮力，根據(jù)流體動力學(xué)平衡原理使給藥系統(tǒng)漂浮在胃酸或胃中的液體內(nèi)容物上表面，而使藥物長時(shí)間滯留在胃中而釋放、吸收。這類給藥系統(tǒng)

1 緒 論這類胃滯留制劑的材料主要有三大類：① 天然類：殼聚糖、凝集素、海藻酸類、黃原膠、透明質(zhì)酸等[24-30]；② 半合成：纖維素類：CMC-Na、乙基纖維素（HEC）、羥丙基纖維素（HPC）、巰基化殼聚糖等[31, 32]；③ 全合成：卡波姆、聚丙烯酸共聚物、丙烯酸-乙二醇共聚物等[33, 34]；如 S. Dhaliwal 等[34]以巰基化殼聚糖制備阿昔洛韋的黏附性微球，改善了藥物的吸收和延長藥物胃滯留時(shí)間。2018 年 S. Eliyahu 等[27]利用丙烯酸酯殼聚糖通過離子作用與三聚磷酸形成納米粒，與同種方法制備的殼聚糖納米粒相比，具有較好的胃滯留效果。M. R. Rekha 等[35]將巰基化殼聚糖制備成載胰島素的納米粒，使納米粒與胃粘膜黏附增加和延長胃中的滯留時(shí)間，進(jìn)而胰島素的生物利用度增加了 1.6 倍。圖 1.2 是常用的生物黏附性胃滯留制劑材料化學(xué)分子結(jié)構(gòu)。

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本文編號：2741790