【摘要】：目的:蒙脫石散作為天然治療腹瀉的基本藥物,在止瀉藥中占有重要地位。自原研制劑思密達(dá)1992年進(jìn)入中國市場以來,國內(nèi)已經(jīng)有30多個蒙脫石散仿制藥被批準(zhǔn)上市。為了進(jìn)一步規(guī)范仿制藥市場,達(dá)到ICH要求,國家拉開了仿制藥一致性評價的大幕,要求仿制藥要在有效成分、規(guī)格、劑型、給藥途徑和療效上與原研制劑一致。蒙脫石散位列首批需要完成一致性評價的品種目錄。由于蒙脫石散不被吸收入血,按BCS分類原則可豁免BE,因此必須全面、深入、系統(tǒng)地進(jìn)行體外藥學(xué)研究。基于上述背景,本論文通過建立一個系統(tǒng)、完整的體外一致性評價方法,主要針對蒙脫石散仿制藥質(zhì)量進(jìn)行一致性評價研究,包括處方、工藝評價及關(guān)鍵藥效參數(shù)(粒度、吸附力、沉降行為)、雜質(zhì)譜(方英石及其他雜質(zhì)、石棉、重金屬及有害元素)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的深入研究。方法:通過確定參比制劑目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況確定仿制藥的研究方向。通過進(jìn)行原輔料相容性試驗、原輔料的評價并采用QbD理念對仿制藥工藝進(jìn)行優(yōu)化,完成處方和工藝的對比研究。重點關(guān)注仿制藥和參比制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性并進(jìn)行深入的對比研究,包括:采用ICP-MS法測定仿制藥和參比制劑中鋁、鎂的含量差異;采用過篩法、馬爾文激光粒度法及沉降體積比法三法論證參比制劑與仿制藥的粒度差異;采用硫酸士的寧法、三水六氨合鈷法和BET測定比表面積法三法評估二者吸附力差異;對蒙脫石散中相關(guān)雜質(zhì)(方英石及其他雜質(zhì)、石棉、7種重金屬元素)進(jìn)行研究,采用X射線衍射法評估方英石及其他雜質(zhì),采用X射線衍射法和生物顯微鏡法對石棉進(jìn)行研究,模擬體內(nèi)代謝的方法結(jié)合ICP-MS評估7種重金屬元素釋放行為。實現(xiàn)了蒙脫石散雜質(zhì)體系的整體監(jiān)控。制定仿制藥一致性評價質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),完成3批仿制藥與3批參比制劑的質(zhì)量一致性對比研究。最后通過影響因素試驗、加速試驗和長期試驗考察仿制藥和參比制劑的穩(wěn)定性。結(jié)果:1)原輔料在高溫、高濕、高光下放置10天后與0天的檢驗結(jié)果比較基本無明顯變化。仿制藥與參比制劑的劑型和處方組成基本一致。根據(jù)仿制藥工藝研究結(jié)果及仿制藥和參比制劑的處方、劑型、包裝材料等物料均一致的結(jié)果推測其工藝基本一致。2)ICP-MS法測定仿制藥中鎂的含量稍高于參比制劑,鋁的含量稍低于參比制劑,可說明仿制藥和參比制劑的原料藥來源于不同廠家。馬爾文激光粒度法測定仿制藥的粒徑分布不夠集中,粒度比參比制劑的稍微大。過篩法及沉降體積比的結(jié)果直接或間接反應(yīng)了仿制藥和參比制劑的粒度一致。BET法測定仿制藥的比表面積稍低于參比制劑,但硫酸士的寧法及三水六氨合鈷法測定仿制藥與參比制劑的吸附力結(jié)果均一致。仿制藥中方英石及其他雜質(zhì)的測定結(jié)果比參比制劑更低,仿制藥在方英石雜質(zhì)方面優(yōu)于參比制劑,也表明其原料藥可能來源于不同廠家。仿制藥和參比制劑中石棉結(jié)果一致,均未檢出石棉。7種重金屬元素的測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)國家要求重點關(guān)注的仿制藥和參比制劑中鉛、砷基本一致,其余雜質(zhì)元素雖有點差異,但是均遠(yuǎn)低于限度要求,根據(jù)ICH Q3D指南要求可不需控制�？紤]到仿制藥和參比制劑選用了不同廠家的原料藥蒙脫石,蒙脫石是一種礦石,不同的礦石固有屬性多少會有些差異,不是通過制劑加工就能解決,因此某些方法的測定結(jié)果有些差異是可以接受的,總體來說仿制藥和參比制劑是一致的。3批仿制藥與3批參比制劑的質(zhì)量對比結(jié)果及其穩(wěn)定性結(jié)果也均一致。結(jié)論:綜上,可以判定仿制藥與參比制劑質(zhì)量基本一致,可實現(xiàn)臨床相互替代�？傮w而言,本次一致性評價研究全面、科學(xué),可用于系統(tǒng)評價蒙脫石散仿制藥與參比制劑的一致性,為類似仿制藥一致性評價提供借鑒,為規(guī)范仿制藥市場具有重要意義。
【學(xué)位授予單位】：煙臺大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R927.1

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 馮霄嬋;楊悅;;美國鼓勵仿制藥替代使用政策與措施研究[J];中國衛(wèi)生政策研究;2019年02期

2 高龍;楊宏昕;;澳大利亞仿制藥政策對我國的啟示[J];中國新藥雜志;2019年12期

3 ;北京為仿制藥研發(fā)部分買單[J];現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志;2019年02期

4 陳昊;;仿制藥的春天還有多遠(yuǎn)[J];中國衛(wèi)生;2018年05期

5 本刊綜合整理;;中國仿制藥的現(xiàn)在與未來[J];人民法治;2018年15期

6 楊玉山;;再談仿制藥[J];心血管病防治知識;2009年04期

7 ;江蘇 鼓勵急需仿制藥研發(fā)[J];中國衛(wèi)生人才;2018年10期

8 孫亞雄;;仿制藥 三強(qiáng)爭斗[J];英才;2018年Z2期

9 ;推進(jìn)仿制藥一致性評價提升行業(yè)發(fā)展水平——仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關(guān)政策解讀[J];中國藥物評價;2016年05期

10 陳燕忠;;仿制藥一致性評價——機(jī)遇與挑戰(zhàn)[J];藥學(xué)進(jìn)展;2016年12期

相關(guān)會議論文 前10條

1 盛曉霞;;“一致性評價”下的仿制藥開發(fā)戰(zhàn)略[A];中國晶體學(xué)會第六屆學(xué)術(shù)年會暨會員代表大會（第六屆全國晶型藥物研發(fā)技術(shù)學(xué)術(shù)研討會）論文摘要集[C];2016年

2 劉海靜;曹茂開;宋愿智;;對“仿制藥一致性評價工作”的幾點認(rèn)識和思考[A];中國藥學(xué)會第三屆藥物檢測質(zhì)量管理學(xué)術(shù)研討會資料匯編[C];2016年

3 王佑富;王e

本文編號：2741771