【摘要】：表皮生長受體(EGFRs)在癌細(xì)胞增殖、生存、粘附、遷移和分化中發(fā)揮非常重要的作用,成為治療癌癥最有價(jià)值的靶點(diǎn)。本論文在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,結(jié)合莽草酸的的抗腫瘤活性,以莽草酸為原料,合成EGFR抑制劑,以尋找高效的抗癌活性新化合物。主要內(nèi)容如下:在總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的含喹唑啉母核結(jié)構(gòu)的小分子EGFR抑制劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上,通過對喹唑啉類EGFR抑制劑的藥效團(tuán)特征分析與酶結(jié)合方式的研究,運(yùn)用骨架躍遷原理、電子等排等原理,將苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶基團(tuán)作為本研究新的結(jié)構(gòu)母核,并以多種取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化,設(shè)計(jì)了具有全新結(jié)構(gòu)的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類EGFR激酶抑制劑,以期篩選出活性較好的抗腫瘤化合物。設(shè)計(jì)并合成了共23個(gè)未見報(bào)道目標(biāo)化合物并確定了目標(biāo)化臺(tái)物的合成路線:以莽草酸為原料,經(jīng)酯化、氧化、環(huán)合等7步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物SZ-1~SZ-23其結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和~1H-NMR確證。采用MTT法,人肺癌細(xì)胞A549為測試細(xì)胞株,以Gefitinib為陽性對照藥,對合成的化合物進(jìn)行體外抗腫瘤細(xì)胞活性測試。結(jié)果表明:大部分目標(biāo)化合物對A549細(xì)胞株顯示出顯著的抗腫瘤活性,其中SZ-2、SZ-3、SZ-4、SZ-5、SZ-7、SZ-8和SZ-13對A549細(xì)胞株的抑制活性優(yōu)于對照藥Gefitinib,具有深入研究的價(jià)值。根據(jù)化合物的抗腫瘤活性測試結(jié)果,初步探討了目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系:末端為苯環(huán)時(shí)活性優(yōu)于末端為噻吩、2-吡啶、金剛烷;末端苯環(huán)引入吸電子基(特別是:氟,氯)優(yōu)于供電子基,4-位取代優(yōu)于鄰位和間位;Linker部分延長活性減弱。
【學(xué)位授予單位】：遼寧大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

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2 劉q

本文編號(hào)：2737215