【摘要】：目前癌癥是世界上最大的公共問題,極大地威脅著人類的健康。臨床上對抗癌藥物的研究從未停息過,合理的聯(lián)合用藥能夠起到比單一用藥更好的藥效而備受關(guān)注。由于抗癌藥物和臨床試驗的復(fù)雜性,通過模型來解釋、預(yù)測癌細(xì)胞在藥物作用下的生物現(xiàn)象進而研究組合藥物的協(xié)同作用越來越受到研究人員的關(guān)注。在生物系統(tǒng)的建模中,許多數(shù)學(xué)方法得到了廣泛的應(yīng)用,如確定型的方法、隨機型的方法及離散或基于規(guī)則的方法等。然而單一層次的模型或方法不能夠描述復(fù)雜的生物系統(tǒng)。而其中存在2種最為常見的模擬建模方法:一種是基于微分方程組(Differential equations,DE)的系統(tǒng)建模;另一種是基于Agent代理(Agent based models,ABM)的系統(tǒng)建模。盡管這兩種方法給科研工作者帶來了極大的幫助,但同時也存在一些缺陷。DE模型雖然在估參方面表現(xiàn)優(yōu)異,但是在建模方面卻無法對復(fù)雜的免疫系統(tǒng)進行多維度多層次的描述。ABM模型在估參時無法很好的結(jié)合實驗數(shù)據(jù),估參效果不理想。另外,多Agent模型需要依賴強大的計算機軟硬件資源,估參效率低。本文為了解決ABM模型和DE模型在生物系統(tǒng)建模方面的缺陷,提出了一種新的基于代理的多尺度建模方法(MSABM)。首先,該方法構(gòu)建了一個基于代理的Agent藥物協(xié)同預(yù)測模型,從多尺度多角度來模擬腫瘤細(xì)胞在單藥或組合藥物作用下的免疫反應(yīng)情況。然后,將線性回歸算法和粒子群算法(PSO)進行整合同時結(jié)合生物實驗數(shù)據(jù),進而完成藥物系統(tǒng)的建模和估參問題。研究過程如下所示:(1)抗癌藥物協(xié)同預(yù)測系統(tǒng)建模階段。經(jīng)過查閱文獻,本文將同一種腫瘤細(xì)胞細(xì)化為4種狀態(tài),增加了模型的維度和層次。同時,確定了不同層次之間的交互關(guān)系,即細(xì)胞與環(huán)境之間的交互關(guān)系、同種細(xì)胞不同狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)換關(guān)系以及不同細(xì)胞個體空間資源的競爭關(guān)系等;基于此,構(gòu)建了整體的狀態(tài)轉(zhuǎn)換流程圖以及狀態(tài)轉(zhuǎn)換的公式。最后,利用Agent的建模方法,模擬出了在單藥以及組合藥物作用下的多尺度藥物協(xié)同ABM模型。(2)參數(shù)尋優(yōu)階段。我們對模型中未知的參數(shù)采用分步估參的方法。首先,利用線性回歸結(jié)合生物實驗數(shù)據(jù)對腫瘤細(xì)胞的凋亡率進行局部估參,得到模型中部分參數(shù)。然后利用粒子群智能優(yōu)化算法(PSO)結(jié)合第一步的結(jié)果對模型進行整體估參。在全局估參時本文將細(xì)胞的凋亡率作為適應(yīng)度值,計算方程作為適應(yīng)度函數(shù)。通過局部與整體相結(jié)合的方法增大了參數(shù)尋優(yōu)的效率。(3)參數(shù)分析與實驗驗證。本文采用3種藥物組合對模型進行了驗證。研究發(fā)現(xiàn),通過將模擬數(shù)據(jù)與實驗數(shù)據(jù)進行對比發(fā)現(xiàn)運用線性回歸比穩(wěn)健回歸相對誤差更小。通過統(tǒng)計學(xué)上顯著性檢驗方法以及計算模擬數(shù)據(jù)得到的組合藥物協(xié)同指數(shù)(CI)與生物實驗數(shù)據(jù)得到的協(xié)同區(qū)間相比較,發(fā)現(xiàn)預(yù)測結(jié)果大部分都處于這個區(qū)間,證明了模型具有較強的預(yù)測能力,同時可以觀測到最好的劑量配比。本文為了探索抗癌藥物作用下癌細(xì)胞的生長規(guī)則以及藥物的協(xié)同作用,構(gòu)建了一個多尺度代理回歸模型探索組合藥物的協(xié)同作用。首先,該模型能夠在細(xì)胞系水平上以及在巨大的藥物空間上探索組合藥物的協(xié)同性。其次,該模型能夠模擬細(xì)胞與周圍環(huán)境之間的交互作用。最后,本文開發(fā)的模型采用局部和全局的優(yōu)化算法去估計未知參數(shù)并且通過真實實驗數(shù)據(jù)驗證了模型的預(yù)測能力。研究結(jié)果表明本文開發(fā)的多尺度模型不僅能夠動態(tài)的描述癌細(xì)胞與周圍藥物的動態(tài)交互信息,而且可以預(yù)測組合藥物的協(xié)同作用以及協(xié)同強度大小,幫助尋找最佳的劑量配比。
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R96;TP18
【圖文】：

（b） 累積分布函數(shù)圖 2.2 指數(shù)分布函數(shù)曲線圖個重要特征是無記憶性，表示隨機變量的概無關(guān)。我們認(rèn)為每一個癌細(xì)胞的凋亡是一數(shù)分布函數(shù)來描述細(xì)胞的凋亡率。指數(shù) 為函數(shù)可以描述出一段時間內(nèi)細(xì)胞凋亡率的算方法imal inhibitory concentration)[25]是指被測量物或者物質(zhì)(抑制劑)在抑制某些生物程序比如細(xì)胞受體，微生物或是酶)的半量。在全部細(xì)胞數(shù)之比等于 50%時所對應(yīng)的濃度量抗癌藥物殺傷癌細(xì)胞凋亡的能力，即殺，即數(shù)值越高，耐藥性越強。候我們必須知道各個藥物濃度組的生長抑

圖 2.3 粒子群算法尋優(yōu)流程圖論文的理論基礎(chǔ)，包含論文中用到的主要論進行了詳細(xì)的闡述；然后，對基于代理 想進行了介紹；最后對論文中用到的主要數(shù)分布、指數(shù)分布、線性回歸、穩(wěn)健回歸、些基本內(nèi)容會幫助讀者對本論文的研究領(lǐng)有助于后面章節(jié)內(nèi)容中一些難點的理解。

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本文編號：2737004