【摘要】：LS-川芎嗪(LS-Ligustrazine,LS-TMP)藥理作用廣泛,在臨床上主要用以治療心腦血管系統(tǒng)疾病,是一種新型的鈣離子通道拮抗劑,目前國內(nèi)己有LS-川芎嗪普通注射劑?片劑?膠囊劑,尚無其緩?控釋制劑上市?其臨床療效確切,但生物半衰期較短,約為4h?微孔滲透泵制劑藥物以零級速率釋放,維持藥物治療濃度同時可減少血藥濃度出現(xiàn)“谷峰”現(xiàn)象;不需頻繁的給藥,可以提高患者的順應性。本課題以LS-川芎嗪為模型藥物,分別制備了片芯含枸櫞酸鈉和酒石酸鈉的兩種處方LS-川芎嗪微孔滲透泵控釋片。通過枸櫞酸鈉和酒石酸鈉的弱堿性,調(diào)控片芯的pH,實現(xiàn)藥物長時控釋釋放。對二者的制劑處方、制備工藝和體外釋放行為進行考察,并進行了LS-川芎嗪微孔滲透泵片制劑穩(wěn)定性考察。本課題選用枸櫞酸鈉(或酒石酸鈉)和乳糖用作片芯主輔料,醋酸纖維素(CA)選作包衣材料,聚乙二醇-400(PEG-400)作致孔劑、檸檬酸三乙酯(TEC)作增塑劑,丙酮、異丙醇為有機包衣溶媒,制備16-24h完全釋放的LS-川芎嗪微孔滲透泵控釋片。采用FDA推薦的f_2相似因子法作為釋放度評價指標,研究其包衣工藝、體外釋放條件、片芯處方包衣液處方等對釋藥行為的影響。通過單因素試驗考察,找出對16小時內(nèi)體外累積釋放度(R)和曲線擬合度(r)影響較為顯著的因素:片芯pH調(diào)節(jié)劑含量(A,A1枸櫞酸鈉、A2酒石酸鈉)、包衣液致孔劑PEG-400含量(B)及增塑劑TEC含量(C)及包衣增重(D)。將以上四個因素作為自變量,以16h累積釋放度(R)和釋放曲線的擬合度(r)為考察因變量,采用正交試驗設計(Orthogonal experimental design)進行四因素三水平L9(3~4)的優(yōu)化實驗?直觀分析結果得到最優(yōu)處方:(1)片芯:LS-TMP 100mg,枸櫞酸鈉40mg,包衣液:CA 3%,PEG-40090%,TEC 20%(占CA質(zhì)量的百分比),包衣增重:4.5%;(2)片芯:LS-TMP 100mg,酒石酸鈉60mg,包衣液:CA 3%,PEG-400 80%,TEC20%,包衣增重:3.5%。按照兩個最佳處方進行中試放大試驗制備三批LS-川芎嗪微孔滲透泵片進行考察,試驗結果顯示,體外累計釋放度曲線擬合結果符合零級模型,擬合度好(r=0.9950),16h累計釋放度達85%以上。三批驗證結果批間相似因子f_2為84~97左右,說明重現(xiàn)性好。最后,本文考察了LS-川芎嗪微孔滲透泵自制片的穩(wěn)定性。影響因素實驗表明:該制劑在置于60℃高溫和4500Lx±500Lx光照條件下10天后穩(wěn)定,而在置于25℃、RH92.5%±5%10天后,包衣片略微膨脹,片芯有吸濕現(xiàn)象,增重量接近4%,表明本制劑對濕度比較敏感,因此應選擇密封性能較好的材料包裝;加速試驗結果表明:對已包裝的三批樣品在40℃、RH75%±5%的條件下保存,各項考察指標3個月內(nèi)均在正常范圍內(nèi),未發(fā)現(xiàn)異常變化,后續(xù)試驗還在進行中;長期試驗結果表明:對已包裝的三批樣品在25℃、RH60%條件下保存,各項考察指標3個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯變化,后續(xù)試驗還在進行中。
【學位授予單位】：廣東藥科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943
【圖文】：

1.對照品 2.樣品圖 2-2 LS-川芎嗪高效液相色譜圖Fig. 2-2 High performance liquid chromatography (HPLC) figure of LS-TMP2.2.2 LS-川芎嗪溶解度的測定首先配制一系列溶液如下：①0.09%水楊酸溶液；②0.18%水楊酸飽和溶液；3%枸櫞酸鈉溶液；④5%枸櫞酸鈉溶液；⑤10%的枸櫞酸鈉溶液；⑥15%的枸酸鈉飽和溶液；⑦4%酒石酸鈉溶液；⑧8%酒石酸鈉溶液；⑨16%酒石酸鈉溶；⑩20%酒石酸鈉飽和溶液。分別取去離子水和上述各種溶液 10mL, 分別置 25mL 具塞玻璃試管中，加入過量 LS-川芎嗪原料藥，配制成 LS-川芎嗪的過和溶液。分別在 25℃、37℃下恒溫水浴，100r/min 振蕩 48h，保溫過濾，取續(xù)液適當以相應介質(zhì)稀釋適當濃度后，以相應溶劑為空白對照,在 295nm 處測定收度，同時制備標準曲線,將吸收度值代入標準曲線計算 LS-川芎嗪的濃度，從

圖 2-5 LS-川芎嗪紫外吸收標準曲線Fig.2-5 The UV absorption standard curve of LS-TMP in water以吸收度(A)對濃度(C)進行線性回歸，得標準曲線方程：A=0.0272C+0.0033，0.9999。在 1.22~27.36μg/mL 范圍內(nèi)，LS-川芎嗪吸光度與質(zhì)量濃度呈良好線性系 。2.2.1.3 精密度考察取自制片（樣品 A：枸櫞酸鈉處方，樣品 B：酒石酸鈉處方）照釋放度測定，在 2、6、12、16 小時，分別于同一溶出杯中，連續(xù)取樣 6 份，濾過，濃度的需取續(xù)濾液稀釋一定倍數(shù)。按紫外-分光光度法在 295nm 處測定吸光度，代標準曲線方程計算濃度。結果見表 2-5。結果表明，兩種樣品不同時間在溶出質(zhì)中測定結果相對標準偏差均小于 2.0％，說明方法精密度好。

【參考文獻】

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1 晏菲;馬云淑;張惠玲;汪波;黎偉華;趙丹;;磷酸川芎嗪貼劑對大鼠心肌缺血的影響[J];華西藥學雜志;2015年04期

2 崔紅霞;蔣林偉;鄭秀琴;金r

本文編號：2734284