【摘要】：目的:設(shè)計合成新型二苯胺基嘧啶衍生物并對其抗腫瘤活性進行初步評價,旨在發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性好、選擇性高的FAK黏著斑激酶抑制劑。方法:磺酰胺結(jié)構(gòu)是一類具有廣泛應(yīng)用生物活性的官能團,如殺菌、抗癌、除草、抗糖尿病、殺蟲等。在本論文的第一部分,以黏著斑激酶(Focal adhesion kinase)代表性抑制劑TAE226(NVP-TAE226)為先導(dǎo)化合物,在其二苯胺嘧啶骨架的C-2位引入磺酰胺片段,結(jié)合分子藥物模擬設(shè)計方法設(shè)計并合成了一系列共計9個新型化合物,并利用核磁(NMR)和高分辨質(zhì)譜(HRMS)對其進行結(jié)構(gòu)鑒定。第二部分以TAE226作為陽性對照藥,在激酶水平上,通過定量分析激酶促反應(yīng)后殘留ATP含量測定FAK(Focal adhesion kinase)非受體酪氨酸激酶的半數(shù)抑制率(Half Maximal Inhibitory Concentration,IC50);在體外腫瘤細(xì)胞篩選中,采用四甲基偶氮唑(Methyl Thiazolyl Tetrazolium,MTT)比色法,選取的人胰腺癌細(xì)胞株Aspc-1、Bxpc-3、Panc-1、EGFRT790M突變的耐藥型人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株H1975、人B淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞Ramos以及人正常肝細(xì)胞珠LO-2,測定了目標(biāo)化合物在72h作用下對腫瘤細(xì)胞的抑制率IC_(50)值、在48h作用下對人正常肝細(xì)胞的抑制率IC_(50)值;采用流式細(xì)胞儀考察最優(yōu)化合物對Aspc-1細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡效果。結(jié)果:核磁數(shù)據(jù)與目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)特征一致,高分辨質(zhì)譜特征與目標(biāo)分子分子質(zhì)量一致;化合物初步活性測試結(jié)果顯示,合成的目標(biāo)分子大多具有良好的抗腫瘤活性,其中Q-1、Q-2、Q-5和Q-7具有較優(yōu)的抑制FAK激酶活性,IC_(50)分別為84.6nM、82.5nM、84.7nM和86.7nM。同時,化合物Q-7對人胰腺癌細(xì)胞Aspc-1和Bxpc-3細(xì)胞具有很好的活性,IC_(50)分別為3.92μM和0.53μM。流式細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示,與空白組相比,化合物Q-7在5μM時誘導(dǎo)Aspc-1細(xì)胞凋亡率為74.9%結(jié)論:本論文合成得到一系列二苯胺基嘧啶類衍生物,其化合物結(jié)構(gòu)正確,抗腫瘤藥理活性初步研究顯示大部分化合物能較強的抑制腫瘤細(xì)胞的活性,部分化合物如Q-1、Q-2、Q-5和Q-7對FAK激酶活性的抑制要優(yōu)于其他化合物,其中化合物Q-7對胰腺癌細(xì)胞Panc-1和Bxpc-3活性抑制要優(yōu)于陽性對照化合物TAE226,可以作為候選化合物進行更加深入的開發(fā)。本文的結(jié)構(gòu)修飾表明:在嘧啶骨架引入磺胺基團能夠提高藥物抗腫瘤活性,為此類分子的結(jié)構(gòu)再優(yōu)化提供有效的構(gòu)效關(guān)系理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R96
【圖文】：

我們介紹過一系列治療癌癥的 FAK 靶向藥物為兩大類，一類為 ATP 依賴型 FAK 小分子K 小分子抑制劑，目前主要的研究多為多靶TP 競爭結(jié)合激酶催化區(qū)域的相關(guān)抑制劑已AE226 與受體結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)（圖 1），我嘧啶環(huán)作為目標(biāo)分子骨架的核心結(jié)構(gòu)，模擬酶中氨基酸形成氫鍵而緊密結(jié)合的模型，保構(gòu)，使其與激酶結(jié)構(gòu)區(qū)域緊密結(jié)合，從而致激酶活性的喪失；改變其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)設(shè)計不選擇性。

PF-562271結(jié)構(gòu)

【參考文獻】

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1 李連弟,魯鳳珠,張思維,牧人,孫秀娣,皇甫小梅,孫杰,周有尚,歐陽寧慧,饒克勤,陳育德,孫愛明,薛志福,夏毅;中國惡性腫瘤死亡率20年變化趨勢和近期預(yù)測分析[J];中華腫瘤雜志;1997年01期

本文編號：2731269