發(fā)布時間：2020-06-25 01:02

【摘要】：阿霉素(Doxorubicin, DOX)是一種抗腫瘤藥物,常用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤、乳腺癌等實體瘤,臨床上常使用它的鹽酸鹽形式。阿霉素分子能進入腫瘤細胞,直接嵌入DNA分子與之交叉聯(lián)結(jié),抑制DNA復制并阻斷RNA聚合酶的作用,阻止轉(zhuǎn)錄過程,抑制DNA及RNA合成。但易產(chǎn)生骨髓抑制、心臟毒性等嚴重的不良反應。因此,針對抗腫瘤藥物的不足,藥劑工作者將目光聚集在提高藥效,降低毒副作用的劑型設計中,提出了藥物傳遞系統(tǒng)(Drug Delivery System, DDS)的概念,以期將藥物在必要的時間,以必要的劑量,輸送到必要的部位,達到最大的藥效和最小的毒副作用。為了達到增效減毒目的,本課題基于介孔碳納米粒構(gòu)建了阿霉素的遞送系統(tǒng)。利用介孔材料的較高的比表面積與孔容積,碳材料與阿霉素分子的π-π堆積力、疏水作用等優(yōu)勢,以高載藥量負載阿霉素。同時對納米粒進行表面修飾,改善親水性與生物安全性,賦予納米粒在血液中的長循環(huán)能力,利用腫瘤組織的酸性環(huán)境和滲透性增強與滯留(EPR)效應,將載藥系統(tǒng)被動地富集于腫瘤組織,被腫瘤細胞攝取后,低pH值響應性釋放藥物,提高腫瘤的治療效果。本課題主要研究內(nèi)容分為五個部分：1、鹽酸阿霉素含量測定方法學的建立。2、基于介孔碳球納米粒載藥系統(tǒng)(oMCN@DOX@PEG)的構(gòu)建與表征。3、oMCN@DOX@PEG體外抗腫瘤活性研究。4、oMCN@DOX@PEG的大鼠體內(nèi)藥動學研究。5、oMCN@DOX@PEG體內(nèi)抗腫瘤活性研究。第一章利用紫外-可見分光光度法建立了DOX的含量測定方法。實驗結(jié)果顯示,在0.39-50 μg/mL的濃度范圍內(nèi),DOX的濃度與吸光度值A呈現(xiàn)良好的相關性(r2=0.9994),直線回歸方程為：A=0.0126c+0.1133。高中低三個濃度(0.5、5、40 μg/mL)日間與日內(nèi)精密度RSD都小于2%,準確度范圍從99.52%到101.50%。在120 h內(nèi),37℃下,pH分別為5.5、7.4、9.0條件下,DOX都能保持穩(wěn)定。第二章以構(gòu)建基于介孔碳球納米粒的阿霉素傳遞系統(tǒng)為主要研究內(nèi)容,合成了粒徑約90 nm的介孔碳球納米粒,利用濕熱氧化法對納米粒表面氧化修飾,提高納米粒的親水性與分散性,并對其結(jié)構(gòu)與性能進行表征。優(yōu)化載藥條件,負載抗腫瘤藥物阿霉素,并用PEG修飾來提高載藥系統(tǒng)的生物安全性,最后采用紫外分光光度儀(UV-Vis)測定載藥量、包封率和體外釋藥量。研究表明,oMCNs對DOX具有較高的載藥量,而載藥復合物oMCN@DOX@PEG在中性條件(pH 7.4)下顯示較長時間的穩(wěn)定性,偏酸性環(huán)境(pH 5.5)下具有一定的pH響應性,選擇性釋藥。第三章考察了載藥系統(tǒng)的體外抗腫瘤活性。通過熒光顯微鏡觀察,發(fā)現(xiàn)oMCN@PEG作為藥物跨膜轉(zhuǎn)運載體能有效地被腫瘤細胞內(nèi)吞,并且實現(xiàn)藥物在細胞內(nèi)的釋放�？瞻纵d體材料oMCN@PEG對L929細胞,Hela細胞和LLC細胞均無顯著性毒性作用。但是oMCN@DOX@PEG對LLC細胞生長抑制起著時間和劑量依賴性。細胞凋亡實驗中,在0.5～20 μg/mL濃度范圍內(nèi)空白載體材料oMCN@PEG不會誘導LLC細胞發(fā)生凋亡。而oMCN @DOX@PEG對LLC細胞的凋亡誘導有著劑量依賴性。第四章以鹽酸柔紅霉素(DAU)為內(nèi)標,建立了準確可靠的DOX的HPLC含量測定方法。測定了DOX在大鼠體內(nèi)的濃度,并獲得其藥動學參數(shù)。DOX提取方法簡便,基質(zhì)效應影響較小,DOX與DAU分離良好,互不干擾。在一定濃度范圍內(nèi),DOX的濃度與峰面積比值(ADOx/ADAU)線型相關性良好,具有較高的穩(wěn)定性與回收率。經(jīng)過SD大鼠體內(nèi)藥動學參數(shù)比較,oMCN@DOX@PEG能夠顯著提高DOX的t1/2,增加AUC,降低CL。說明oMCN@DOX@PEG有望延長DOX的藥效時間。第五章評價了載藥系統(tǒng)對荷瘤小鼠的體內(nèi)抑瘤活性。實驗結(jié)果表明,相比于游離的DOX, oMCN@DOX@PEG具有被動蓄積于肺部與腫瘤組織的能力,能有效地降低藥物的毒副作用,抑制腫瘤生長,延長荷瘤小鼠的生存期,抑制腫瘤的肺部轉(zhuǎn)移。以上結(jié)果表明,本課題成功地制備了聚乙二醇修飾的氧化介孔碳球納米粒,作為抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素的載體,該納米粒具有規(guī)則的形貌、合適的粒徑、良好的親水性和生物相容性,具有很高的載藥量,藥物釋放行為具有pH響應性,載藥體系顯示出良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性。達到了提高藥效、降低藥物毒副作用的目的,在腫瘤治療中具有潛在的應用前景。
【學位授予單位】：福建中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943

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