【摘要】：研究背景:超分子化學(xué)主要研究分子之間基于非共價弱相互作用形成的有序、有功能的分子聚合物,將化學(xué)、材料學(xué)和生命科學(xué)緊密關(guān)聯(lián)起來。環(huán)糊精(CD)化學(xué)是超分子化學(xué)中的熱門研究領(lǐng)域之一,在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。難溶性藥物的低溶解度和低生物利用度是影響其制劑開發(fā)和臨床應(yīng)用的重要因素。而CD在空間上可形成不同結(jié)構(gòu)等級的超分子,可用于難溶性藥物的遞送,不同結(jié)構(gòu)等級的CD超分子則具有不同的應(yīng)用特點。在單個分子水平,CD呈中空“筒狀”結(jié)構(gòu),通過與藥物分子的主-客體包合作用形成包合物,實現(xiàn)對藥物的高效增溶,改善難溶性藥物的成藥性。基于和金屬離子的配位作用,CD分子可組裝形成三維空間有序排列的多孔性金屬有機骨架聚合物(CD-MOF),由于在空間結(jié)構(gòu)上不同于單一CD分子,CD-MOF可能實現(xiàn)難溶性藥物的超高載藥量,進而改善藥物的溶解度和生物利用度。對CD-MOF的結(jié)構(gòu)進一步進行功能化修飾,使具備刺激-敏感性釋藥能力,可用于藥物的體內(nèi)靶向遞送�；诓煌Y(jié)構(gòu)等級的CD超分子載藥體系的設(shè)計和評價,可實現(xiàn)難溶性藥物遞送的多樣性需求。本研究將針對NLG919、葉酸(FA)和西洛他唑(Cil)三種難溶性藥物的不同遞送需求,基于不同結(jié)構(gòu)等級CD超分子的特點,解決以上三種藥物的具體遞送問題。研究方法:(1)采用攪拌法構(gòu)建NLG919/CD、FA/CD-MOF和Cil/BRAP-MOF超分子載藥體系;(2)采用掃描電子顯微鏡(SEM)、動態(tài)光散射法(DLS)、差示掃描量熱法(DSC)、核磁共振氫譜(~1H-NMR)、傅里葉變換紅外光譜(FTIR)、粉末X-射線衍射(PXRD)、小角X-射線散射分析(SAXS)、氣體吸附和分子模擬等方法,分別對BRAP、BRAP-MOF以及NLG919/CD、FA/CD-MOF和Cil/BRAP-MOF等載體或載藥體系進行充分的表征和評價,并揭示其載藥過程和機制;(3)在細胞水平對NLG919/CD和BRAP-MOF的生物安全性和藥效學(xué)進行評價;在大鼠體內(nèi)評價FA/CD-MOF的口服生物利用度;在荷瘤鼠體內(nèi)評價NLG919/CD與紫杉醇(PTX)聯(lián)合給藥的抑瘤效果。研究結(jié)果:(1)多種CD不同程度地改善了NLG919的溶解性,其中HP-β-CD被選為最優(yōu)載體用于NLG919的遞送;DSC、PXRD、~1H-NMR和分子模擬等表征手段揭示了NLG919/HP-β-CD的載藥機制:NLG919分子中的環(huán)己基和中間橋連的取代乙醇部分被嵌入到HP-β-CD的內(nèi)部空腔中,而咪唑并異吲哚基團部分被暴露在空腔外,最終形成NLG919/HP-β-CD包合物;細胞水平的實驗表明:形成NLG919/HP-β-CD包合物后,NLG919的IDO-1抑制活性未受顯著影響,NLG919/HP-β-CD包合物可以顯著提高PTX對HeLa細胞和4T1細胞的毒性作用;荷瘤鼠在體抑瘤實驗證明了:NLG919與HP-β-CD形成包合物后,與PTX實現(xiàn)聯(lián)合注射給藥,相比于單獨的PTX注射劑和PTX聯(lián)合口服NLG919,均具有更加顯著的腫瘤生長抑制作用,這說明NLG919/HP-β-CD包合物可以增強PTX在荷瘤鼠體內(nèi)的抑瘤效果。(2)相比于單一的γ-CD,CD-MOF更為顯著地改善了FA的溶解度(提高1450倍),同時CD-MOF顯著提高了FA在大鼠體內(nèi)的生物利用度;SEM、PXRD、FTIR、SAXS、氣體吸附和分子模擬等手段揭示了FA/CD-MOF的載藥機制:在低載藥量(1:2)時,FA傾向于先分布在環(huán)糊精分子對中,而隨著FA載藥量的增加,FA逐漸向CD-MOF內(nèi)部大空腔分布,并可在其中形成納米團簇,實現(xiàn)FA在CD-MOF中的高載藥量。(3)基于SEM、DLS、PXRD、IR和~1H-NMR等表征方法,證明了引入敏感基團的BRAP-MOF呈納米級、荷負電的無定型顆粒,表現(xiàn)出一定的H_2O_2敏感性,且具有一定的Cil載藥能力,體外釋放實驗進一步證明了Cil/BRAP-MOF具有濃度依賴性的H_2O_2敏感釋藥能力,并在細胞水平體現(xiàn)出了良好的生物安全性,對超氧微環(huán)境中的細胞具有一定的保護作用。結(jié)論:本文針對不同結(jié)構(gòu)等級CD超分子特點,探索了不同結(jié)構(gòu)層次的CD與其不同藥物遞送功能之間的關(guān)系,實現(xiàn)了難溶性藥物的多種遞送需求。在單個CD的超分子水平上,基于主-客體包合作用,顯著改善了難溶性藥物NLG919的溶解度,實現(xiàn)NLG919的注射給藥,且NLG919/HP-β-CD包合物顯著改善了PTX對荷瘤鼠的抑瘤效果;利用CD-MOF三維有序排列的多孔骨架結(jié)構(gòu),實現(xiàn)對FA的超能力載藥,顯著改善其溶解度和口服生物利用度,闡明了FA/CD-MOF的超高載藥機制,完善了CD-MOF獨特雙重空腔的超分子結(jié)構(gòu)的載藥機制;最后,對CD-MOF的結(jié)構(gòu)進行功能化交聯(lián),制備了一種H_2O_2敏感性的新型超分子給藥載體BRAP-MOF,為藥物的體內(nèi)血栓靶向遞送奠定基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

第 1 章 引言（3）交聯(lián)型 BRAP 環(huán)糊精超分子實現(xiàn)血栓靶向遞藥：在 CD-MOF 的上，本章擬利用 H2O2敏感性的交聯(lián)劑 BRAP 與 CD-MOF 進行交聯(lián)反應(yīng)有 H2O2敏感釋藥能力的 BRAP-MOF 超分子給藥系統(tǒng)，并利用西洛他溶性的抗血栓藥物，驗證 BRAP-MOF 的載藥能力和 H2O2敏感釋藥能聯(lián)型 BRAP 環(huán)糊精超分子體系用于難溶性藥物的血栓靶向遞送奠定基礎(chǔ)

用以增溶 NLG919，制備 NLG919 的注射制劑，對 NLG919 的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用具有重要的參考價值。表 2.1 NLG919 經(jīng)不同環(huán)糊精增溶后的溶解度及其載藥摩爾比（n = 3）Table 2.1 Solubility of NLG919 loaded by CDs and molar ratios of NLG919/CDs (n = 3)1%環(huán)糊精溶解度 S（mg/mL）mean ±s.d.載藥摩爾比（NLG919/CDs）增溶倍數(shù)-CD 0.043 ±0.003 0.015 2.83β-CD 0.709 ±0.012 0.285 46.99γ-CD 0.062 ±0.008 0.028 4.09HP-β-CD 0.708 ±0.010 0.350 46.92M-β-CD 0.872 ±0.010 0.403 57.80SBE-β-CD 0.378 ±0.027 0.287 25.07

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5 杜艷霞;李s

本文編號：2728717