【摘要】：以藥物活性成分(Active pharmaceutical ingredients,API)為基礎(chǔ)的常見固態(tài)復(fù)合物包括鹽、共晶和共無定形。藥物共晶(Cocrystal)是API與共晶前體(Cocrystal former,CCF)以氫鍵或其他非共價(jià)鍵結(jié)合形成的新的晶態(tài)物質(zhì),而共無定形態(tài)(Co-amorphous phase,CAP)是API與共無定形前體(Co-amorphous former,CAF)以氫鍵或其他非共價(jià)鍵結(jié)合形成的新的無定形態(tài)物質(zhì)。兩者均可在不改變API藥理作用的同時(shí),改善API的溶解度、溶出速率、生物利用度等理化性質(zhì)。共晶和共無定形的超分子體系對API不良理化性質(zhì)的改善效果以及相比于研發(fā)一個全新化合物的低成本和低風(fēng)險(xiǎn)使其成為近期的研究熱點(diǎn)。阿折地平(Azelnidipine,AZE)和雙苯氟嗪(Dipfluzine,DF)分別為二氫吡啶類和哌嗪類鈣離子拮抗劑,二者在治療高血壓,降低頭痛、頭暈、心悸等不良反應(yīng)的發(fā)生率等方面均表現(xiàn)突出。但二者都屬于難溶藥物,而溶解度低將直接導(dǎo)致生物利用度低,故篩選出能提高二者溶解度和生物利用度的新的固態(tài)形式具有重要的意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。目的:1.以多晶型(α和β-晶型)的AZE為API,制備無定形態(tài)AZE以及AZE與CAF形成的CAP復(fù)合物,探討各無定形態(tài)(AZE純相無定形和AZE-CAF異質(zhì)共無定形態(tài))的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性差異、向晶態(tài)轉(zhuǎn)化的熱力學(xué)以及熱分解動力學(xué)差異;2.以DF為API,篩選基于DF的新的固態(tài)復(fù)合物,包括鹽、共晶、鹽共晶或共無定形,改善其溶解度、溶出速率等體外理化性質(zhì);通過HPLC法對DF及其典型復(fù)合物在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)進(jìn)行評價(jià),探討不同類型的復(fù)合物,如共晶、共無定形、鹽、鹽共晶,在藥動學(xué)方面的差異性。方法:1.以α-AZE和β-AZE為API,通過加熱熔融猝冷法分別制得無定形態(tài)α-AP(α-amorphous phase)和β-AP(β-amorphous phase)。α-AZE與哌嗪以1:2比例采用無水乙醇輔助研磨法制備復(fù)合物,得α-AZE-PEZ CAP;應(yīng)用粉末X-射線衍射(Powder X-ray diffraction,PXRD)、溫度調(diào)制差示掃描量熱法(Temperature modulated DSC,TM-DSC)、紅外光譜(Fourier transform infrared spectroscopy,FT-IR)手段對制備的三種無定形態(tài)進(jìn)行固態(tài)表征;結(jié)合熱力學(xué)公式推導(dǎo)計(jì)算,應(yīng)用差示掃描量熱法(Differential scanning calorimetry,DSC)及溶解度法對各無定形態(tài)進(jìn)行熱分解動力學(xué)和轉(zhuǎn)化熱力學(xué)分析。2.以DF為API,采用溶劑輔助研磨法和溶劑蒸發(fā)法,基于不同種類CCF進(jìn)行DF的復(fù)合物的篩選;采用粉末X-射線衍射(Powder X-ray diffraction,PXRD)、差示掃描量熱法(Differential scanning calorimetry,DSC)、溫度調(diào)制差示掃描量熱法(Temperature-modulated DSC,TM-DSC)、紅外光譜(Fourier transform infrared spectroscopy,FT-IR)、單晶X-射線衍射(Single crystal X-ray diffraction,SCXRD)手段進(jìn)行固態(tài)表征;采用搖瓶法對DF及其共晶或共無定形進(jìn)行不同介質(zhì)中的溶解度測定;采用槳法對DF及其共晶或共無定形在pH=4.5醋酸鈉緩沖溶液中的溶出速率測定。DF的濃度采用超高效液相色譜(Ultra Performance Liquid Chromatography,UPLC)方法測定。3.采用HPLC法測定DF及其典型復(fù)合物在大鼠血漿中的藥物濃度,對其在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果:1.基于AZE的α-AP、β-AP兩種無定形及α-AZE-PEZ CAP共無定形均出現(xiàn)單一T_g,且高于室溫,故其在加速條件下均穩(wěn)定存在。將β-AP與β-Cry的FT-IR光譜進(jìn)行對比分析,其N-H峰寬化并出現(xiàn)大幅度移動,C=O由原來的雙峰合并為單峰;對比α-AP、CAP與α-Cry的FT-IR光譜,無定形態(tài)物相均出現(xiàn)相同程度的N-H峰寬化和移動,C=O由原來的雙峰合并為單峰。在不同溫度下的0.01 mol·L~(-1) HCl介質(zhì)中,溶解度大小表現(xiàn)為:α-APCAPα-Cryβ-Cryβ-AP。在室溫下α-AP和CAP向β-Cry的轉(zhuǎn)化均自發(fā)進(jìn)行,β-AP向β-Cry的轉(zhuǎn)化為非自發(fā)。β-AP的熱力學(xué)穩(wěn)定性高于α-AP和CAP。2.以DF為API,采用溶劑輔助研磨法和溶劑蒸發(fā)法,結(jié)合PXRD、DSC、TM-DSC、FT-IR、SCXRD結(jié)果分析,共確定篩選出5種晶態(tài)復(fù)合物和3種共無定形態(tài)復(fù)合物。5種晶態(tài)復(fù)合物中,確定DF-FA、DF-MA、DF-DL-MA、DF-PA復(fù)合物為鹽,DF-4HB屬于鹽共晶;3種無定形態(tài)復(fù)合物中,確定DF-TA是無定形態(tài)的鹽,DF-Sac是基于氫鍵弱作用力的超分子,DF-2HB中既有成鹽基團(tuán)、又有氫鍵作用,屬于混合無定形態(tài)。復(fù)合物的平衡溶解度均明顯高于DF原料藥。除DF-Sac、DF-2HB外,其余復(fù)合物溶出速率均明顯加快(P0.05)。3.藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示,DF、DF-FA、DF-4HB、DF-Sac和DF-2HB中DF的C_(max)分別為0.26、0.55、0.50、0.35和0.42μg·mL~(-1),AUC_(0-t)分別為3.33、3.55、4.34、4.01和4.33μg·h·mL~(-1),與DF相比均有提升,且具有統(tǒng)計(jì)性差異(P0.05)。總體趨勢是“鹽”的固態(tài)形式趨向于引起較高的C_(max)。結(jié)論:1.以AZE為API的多種無定形態(tài)制備及穩(wěn)定性研究結(jié)果表明,從多晶態(tài)出發(fā)制備的無定形態(tài)在理化性質(zhì)方面存在差異,如溶解度、溶出速率和熱力學(xué)穩(wěn)定性。與CAF形成共無定形CAP后,相比于穩(wěn)定的單體無定形態(tài),其熱力學(xué)穩(wěn)定性提高,表明API與CAF之間的氫鍵作用有利于穩(wěn)定無定形物相。2.DF是用于篩選不同類型復(fù)合物的最佳模型API。以DF為API篩選出多種形態(tài)的復(fù)合物,包括鹽、共無定形、共晶、鹽共晶。這些復(fù)合物都不同程度的改善了DF的生物利用度。更為重要的是,在DF不同形態(tài)的復(fù)合物中,API完全離子化的鹽趨向于引起較高的體內(nèi)C_(max)。本研究基于同一個API篩選不同的固態(tài)復(fù)合物并對其體內(nèi)、體外性質(zhì)進(jìn)行評價(jià),為基于不同目標(biāo)研發(fā)不同API的固態(tài)形式提供理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

AZE晶態(tài)和無定形態(tài)及其與哌嗪的共無定形態(tài)的PXRD譜圖

AZE無定形與共無定形的TM-DSC曲線圖:總熱量（虛線）和可逆

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2726063