【摘要】：理解蛋白質(zhì)與配體的相互作用對(duì)于新藥的研發(fā)至關(guān)重要。研究蛋白質(zhì)-小分子(Protein-Ligand,P-L)對(duì)接的目的在于通過已知配體小分子和目標(biāo)蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)來預(yù)測(cè)和評(píng)估其復(fù)合物的3D構(gòu)象。隨著已解析蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)的數(shù)量不斷增加,促使運(yùn)用計(jì)算方法預(yù)測(cè)P-L對(duì)接后復(fù)合物高精度3D構(gòu)象成為藥物發(fā)現(xiàn)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。相對(duì)于傳統(tǒng)的剛性對(duì)接,P-L柔性對(duì)接具有采樣空間巨大的特點(diǎn)。因此,本文在對(duì)P-L柔性對(duì)接關(guān)鍵技術(shù)分析基礎(chǔ)之上,側(cè)重于柔性對(duì)接關(guān)鍵技術(shù)重要組成部分的采樣算法展開了如下研究:1、分析了P-L柔性對(duì)接過程中的關(guān)鍵技術(shù)問題。提出P-L柔性對(duì)接過程中構(gòu)象空間采樣和候選復(fù)合體判別打分兩個(gè)中心問題,并把這兩個(gè)中心問題進(jìn)一步細(xì)分為Protein的柔性、Ligand的準(zhǔn)備、構(gòu)象空間的采樣方法、打分函數(shù)、對(duì)復(fù)合物對(duì)接結(jié)果的重打分與后期處理等子問題,著重強(qiáng)調(diào)了采樣算法在整個(gè)P-L柔性對(duì)接過程中的重要性。2、在Rosetta平臺(tái)上應(yīng)用集合對(duì)接協(xié)議。對(duì)傳統(tǒng)Rosetta Ligand協(xié)議使用集合對(duì)接的方法進(jìn)行擴(kuò)展。通過聯(lián)合幾何距離約束(geometric distance constraints,GDC)和重新優(yōu)化重組受體側(cè)鏈(repacking receptor side-chain,RRSC)的方法生成和選擇有代表性結(jié)構(gòu)作為對(duì)接模板。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,使用集合對(duì)接協(xié)議對(duì)于那些傳統(tǒng)方法不能過獲得滿意預(yù)測(cè)結(jié)果的目標(biāo),能夠產(chǎn)生和識(shí)別出更多正確的復(fù)合物構(gòu)象。3、基于傳統(tǒng)Rosetta Ligand協(xié)議使用副本交換蒙特卡羅(replica exchange Monte Carlo,REMC)增強(qiáng)采樣算法進(jìn)行擴(kuò)展。通過引入多目標(biāo)優(yōu)化帕累托(Pareto)邊沿信息,選擇非絕對(duì)占有優(yōu)勢(shì)低能量構(gòu)象集合中最具代表性的結(jié)構(gòu)作為交換的副本,有效地調(diào)整副本交換的策略,促使傳統(tǒng)REMC算法快速收斂到較低能量狀態(tài)。通過對(duì)蒙特卡羅(Monte Carlo,MC)、REMC、多目標(biāo)REMC(multi-objective optimizationREMC,MO-REMC)和混合MO-REMC(hybrid MO-REMC,HMO-REMC)四種采樣算法的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行深度分析后表明。本文提出的MO-REMC和HMO-REMC增強(qiáng)采樣算法在Rosetta Ligand協(xié)議中表現(xiàn)出高效的性能,在基于綁定能評(píng)估的柔性對(duì)接結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中有著令人印象深刻的準(zhǔn)確性。4、對(duì)傳統(tǒng)Rosetta Ligand協(xié)議使用自適應(yīng)溫度REMC(adaptive temperature REMC,AT-REMC)算法進(jìn)行擴(kuò)展。AT-REMC算法使用相鄰鏈之間平均接受率信息作為衡量指標(biāo)及時(shí)調(diào)整傳統(tǒng)REMC算法運(yùn)行過程中的溫度參數(shù),促使REMC采樣算法能夠在不斷迭代過程中以較快的速度平穩(wěn)收斂。本文還對(duì)MC、自適應(yīng)溫度MC(adaptive temperature MC,AT-MC)、REMC以及AT-REMC四種采樣算法生成的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行性能分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,AT-REMC采樣算法能夠在迭代過程中不斷地調(diào)整相應(yīng)的溫度參數(shù),在P-L柔性對(duì)接過程中能夠明顯提高預(yù)測(cè)構(gòu)象的精度,加快采樣收斂的速度。本文的貢獻(xiàn)主要體現(xiàn)在以下四個(gè)方面:首先,相對(duì)于剛性對(duì)接,提出了在P-L柔性對(duì)接關(guān)鍵技術(shù)中構(gòu)象空間采樣和候選復(fù)合體判別打分兩個(gè)中心問題,并把這兩個(gè)問題進(jìn)一步細(xì)分為多個(gè)切實(shí)可行的子問題逐一加以解決。其次,從Protein的柔性表達(dá)出發(fā),使用GDC和RRSC方法分別生成和選擇有代表性結(jié)構(gòu)作為初始構(gòu)象對(duì)接模板,對(duì)傳統(tǒng)Rosetta Ligand協(xié)議使用集合對(duì)接的方法進(jìn)行擴(kuò)展。第三,從P-L柔性對(duì)接構(gòu)象空間的采樣方法入手,原創(chuàng)性地提出MO-REMC和HMO-REMC增強(qiáng)采樣算法,極大地提高了現(xiàn)有協(xié)議構(gòu)象空間的采樣效率。最后,使用AT-REMC采樣算法對(duì)原有Rosetta Ligand柔性對(duì)接協(xié)議進(jìn)行擴(kuò)展。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,這些手段和方法對(duì)P-L柔性對(duì)接過程中復(fù)合物的成功預(yù)測(cè)起到了有益的推進(jìn)作用,對(duì)后續(xù)相關(guān)研究具有重要的參考價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R91

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2726458