【摘要】：目的:本課題選擇阿奇霉素作為模型藥物,利用去乙酰結(jié)冷膠和黃原膠作為凝膠基質(zhì),制備離子敏感型阿奇霉素原位凝膠制劑。對(duì)阿奇霉素眼用凝膠制劑建立含量、有關(guān)物質(zhì)以及溶出度測(cè)定的方法學(xué),考察了藥物的體外釋放曲線、制劑在眼部的刺激性以及制劑的穩(wěn)定性,建立完善的阿奇霉素原位凝膠制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系。方法:采用高效液相色譜法以及紫外分光光度法建立離子敏感型阿奇霉素眼用凝膠制劑的體外質(zhì)量分析方法。利用水浴法制備去乙酰結(jié)冷膠水溶液并篩選去乙酰結(jié)冷膠的型號(hào)以及凝膠基質(zhì)的制備條件,根據(jù)樣品的黏度,對(duì)去乙酰結(jié)冷膠和黃原膠的濃度進(jìn)行初步篩選。通過(guò)星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法,以凝膠基質(zhì)在室溫環(huán)境下以及淚液作用后黏度的變化為考察指標(biāo),篩選出適宜的凝膠基質(zhì)比例,并確定助溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑等輔料的用量以及制劑的滅菌方法。分別采用透析袋法和改良槳法,考察藥物的體外釋放曲線,并進(jìn)行釋藥模型擬合。對(duì)離子敏感型阿奇霉素原位凝膠制劑的性狀、可見(jiàn)異物、無(wú)菌、pH、含量、總雜、制劑黏度、凝膠黏度等理化性質(zhì)進(jìn)行考察。針對(duì)制劑的流變學(xué)特性,重點(diǎn)考察了溫度以及黏度計(jì)轉(zhuǎn)速(剪切速度)對(duì)黏度的影響。按照Draize眼部刺激性試驗(yàn),采用自身對(duì)照法,通過(guò)單次和多次給藥實(shí)驗(yàn),考察制劑樣品對(duì)家兔眼部的刺激性。此外,在離心、高溫、低溫、光照等條件下,記錄制劑樣品的外觀、pH、含量、雜質(zhì)、黏度的變化情況,對(duì)制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行初步考察。結(jié)果:通過(guò)對(duì)體外分析方法進(jìn)行一系列的方法學(xué)驗(yàn)證,結(jié)果表明該方法學(xué)能夠?qū)ψ灾频陌⑵婷顾匮塾迷荒z制劑的含量、雜質(zhì)以及體外釋放度樣品進(jìn)行準(zhǔn)確的測(cè)定。由破壞實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,阿奇霉素在高溫、酸性以及氧化條件下,能夠產(chǎn)生較大程度上的降解;對(duì)體外溶出樣品進(jìn)行硫酸顯色處理后,最大吸收波長(zhǎng)位于482nm。本實(shí)驗(yàn)最終選用美國(guó)CPKelco公司生產(chǎn)的去乙酰結(jié)冷膠,采用90℃水浴加熱法制備凝膠基質(zhì)。通過(guò)對(duì)去乙酰結(jié)冷膠溶液和黃原膠溶液的黏度以及可滴性考察,初步確定去乙酰結(jié)冷膠的濃度范圍為0.4%-0.6%,黃原膠的濃度范圍為0.1%-0.3%。接下來(lái)通過(guò)星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面實(shí)驗(yàn)篩選出0.48%(w/v)去乙酰結(jié)冷膠和0.10%(w/v)黃原膠作為最優(yōu)凝膠基質(zhì)組成。通過(guò)對(duì)制劑的輔料進(jìn)行考察,最終選擇少量的稀鹽酸溶液作為阿奇霉素水溶液助溶劑,2.5%(w/v)甘露醇作為滲透壓調(diào)節(jié)劑,0.005%苯扎氯銨作為防腐劑,最后使用2%的Tris溶液調(diào)節(jié)制劑pH至6.50。與透析袋法相比,改良槳法能夠更好的模擬眼部的生理環(huán)境,進(jìn)一步對(duì)兩種方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合,結(jié)果表明該制劑的藥物釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型。眼部刺激實(shí)驗(yàn)表明制劑單次和多給藥后對(duì)家兔眼睛均無(wú)刺激性。初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,制劑在離心、低溫、以及光照條件下,穩(wěn)定性良好,在高溫條件下穩(wěn)定性較差,建議低溫儲(chǔ)存。結(jié)論:實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,離子敏感型阿奇霉素眼用原位凝膠制劑能夠提高藥物在眼部的滯留時(shí)間,從而提高藥物的生物利用度,減少給藥次數(shù),此外,制劑穩(wěn)定性良好,無(wú)眼部刺激,具有良好的應(yīng)用前景。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R943
【圖文】：

1.1 眼部給藥系統(tǒng)眼睛是人體重要且敏感的器官，容易受到病原體的侵染和外部傷害而引起多種眼部疾病。眼部疾病的給藥途徑包括局部給藥和全身給藥，全身給藥主要采用口服以及靜脈注射，使藥物通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)作用部位，但是由于血-房水屏障 (BAB)和血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)的阻礙，全身給藥的藥物僅有 10%能夠達(dá)到治療作用[1,2]。局部治療眼部疾病的劑型主要是滴眼液，但眼部特殊的組織結(jié)構(gòu)使得藥物很難在靶點(diǎn)達(dá)到理想的治療濃度，例如瞬目反射（BR）、淚液稀釋，鼻淚管引流等，使得藥物生物利用度通常低于 5%[2]。眼部藥物吸收通過(guò)角膜(淚液、角膜、前房、晶狀體、后房、玻璃體房、視網(wǎng)膜)和非角膜(淚液、結(jié)膜、鞏膜、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜或淚液、結(jié)膜、前房)途徑發(fā)生[3]。親脂性藥物一般通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散、異化擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)角膜，而親水性藥物一般通過(guò)細(xì)胞旁路進(jìn)入房水[4]。系統(tǒng)吸收可以直接在結(jié)膜囊通過(guò)局部毛細(xì)血管進(jìn)行，也可以在藥物流入鼻腔后進(jìn)行，導(dǎo)致大量藥物進(jìn)入全身循環(huán)，從而降低藥物的生物利用度[5]。下圖是眼部吸收的路徑圖：眼部的藥物吸收途徑

第一章 引言2 原位凝膠的研究進(jìn)展2.1 原位凝膠的分類原位凝膠(In situ gel)是指能夠響應(yīng)環(huán)境刺激而產(chǎn)生相變的一種液體制劑[19]。環(huán)境刺激可分為物理、化學(xué)和生物三類，每個(gè)都有不同的凝膠形成機(jī)制，它們能控制凝膠形成速度、在體滯留時(shí)間和藥物釋放。目前眼用原位凝膠主要有溫度、pH 和離子響應(yīng)凝膠體系，其作用過(guò)程圖 1.2 所示。

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本文編號(hào)：2724645