【摘要】：潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種常見的自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)以消化系統(tǒng)癥狀為主,包括腹痛、腹瀉、粘液膿血便等,其病程遷延難愈,常反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重者可致結(jié)腸癌。目前UC的臨床治療仍以藥物手段為主,而常用的化藥類存在只能緩解癥狀,難以根治及不良反應(yīng)明顯等缺點(diǎn),降低了患者的順應(yīng)性。中醫(yī)藥在治療多病因綜合導(dǎo)致的慢性胃腸道疾病方面獨(dú)具優(yōu)勢,在對癥治療的同時重視整體的平衡。因此,從傳統(tǒng)中藥中尋找和開發(fā)新型抗UC藥物具有良好的發(fā)展?jié)摿蛯?shí)用意義。白術(shù)揮發(fā)油中的主要成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能夠健脾運(yùn)脾,促進(jìn)腸管吸收,調(diào)節(jié)腸管運(yùn)動。黃連中的鹽酸小檗堿等生物堿類成分則具有清熱燥濕、抗菌消炎的藥理活性,能夠顯著抑制右旋葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)的小鼠UC癥狀。防風(fēng)含有的揮發(fā)油、色原酮類、香豆素類等成分則具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用。對于潰瘍性結(jié)腸炎的藥物治療,傳統(tǒng)的口服及直腸給藥都存在一定的不足。使用不便,藥物難以到達(dá)作用部位等影響了藥物療效的發(fā)揮。口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)具有良好的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性,能夠?qū)⑺幬锒ㄎ挥谛∧c末端至結(jié)腸處釋放,使藥物在病變處能夠維持較長時間的高藥物濃度,并提高藥物的生物利用度。本研究將上述三味中藥與口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)相結(jié)合,圍繞術(shù)連微丸的制備和體內(nèi)外評價開展研究,主要包括:原料藥的質(zhì)量控制;術(shù)連微丸的處方組成和制備工藝考察;微丸中指標(biāo)成分含量測定方法的建立及制劑學(xué)特性和穩(wěn)定性的考察,并對腸溶微丸的體外釋放特性和體內(nèi)靶向性進(jìn)行評價;考察原料藥與術(shù)連微丸在大鼠灌胃給藥后指標(biāo)成分在血漿中的藥代動力學(xué)過程;建立大鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型,對術(shù)連微丸抗UC的療效和機(jī)制進(jìn)行探究。本研究第一部分建立了三種原料藥中指標(biāo)成分的含量測定方法,包括LC-MS/MS法測定白術(shù)揮發(fā)油中的白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的含量,HPLC法分別測定黃連提取物中的鹽酸小檗堿和防風(fēng)提取物中的升麻素。三種條件的系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)均符合標(biāo)準(zhǔn),可以用于三種指標(biāo)成分的定量檢測。本研究第二部分采用白術(shù)揮發(fā)油包合物,黃連、防風(fēng)提取物為原料,制備了術(shù)連微丸口服結(jié)腸靶向膠囊,通過單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化了包合工藝,微丸處方組成和擠出-滾圓制備微丸的工藝參數(shù),同時對腸溶衣的處方組成進(jìn)行了篩選,最終制備的胃溶和腸溶微丸具有較好的圓整度和收率。本研究第三部分對胃溶和腸溶微丸中的指標(biāo)成分進(jìn)行了含量測定。兩種微丸的肉眼觀察圖像和掃描電鏡圖像顯示微丸為光滑的球形或橢球形,粒度分布均勻,表明微丸的制備工藝合理且穩(wěn)定。兩種微丸的制劑學(xué)性質(zhì)符合標(biāo)準(zhǔn)且貯存穩(wěn)定性良好,主要成分的含量和釋放特性受環(huán)境影響小。腸溶微丸的體外評價結(jié)果表明其具備良好的抗酸能力,口服后可以在腸道內(nèi)釋放藥物,提高藥物的生物利用度。其釋藥行為更符合Higuchi方程釋藥模型(r=0.8682),回歸方程為Q=34.615 t ~(1/2) 52.463。本研究第四部分對術(shù)連微丸的藥代動力學(xué)進(jìn)行了考察。建立了血漿中白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ和鹽酸小檗堿的LC-MS/MS含量測定方法,此法能夠?qū)ρ獫{中微量藥物進(jìn)行定量且方法專屬性良好,受血漿內(nèi)源性物質(zhì)影響較小;對于白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ,微丸組的AUC_(0→36)是原料藥組的1.53倍,MRT是原料藥組的1.37倍,達(dá)峰后的血藥濃度更加平穩(wěn),生物利用度明顯提高。鹽酸小檗堿采用原料藥給藥時C_(max)較低,制備成微丸給藥后,T_(max)后延,而C_(max)和AUC_(0→54)明顯升高,藥物在盲腸和結(jié)腸部位釋放,使病變處能夠維持較高的藥物濃度,從而提高了藥物的生物利用度。本研究第五部分對術(shù)連微丸的藥效學(xué)進(jìn)行了研究。建立DSS誘導(dǎo)的大鼠UC模型,考察術(shù)連微丸對大鼠體重變化、便血腹瀉情況、結(jié)腸黏膜損傷情況和組織病理形態(tài)的影響。采用ELISA方法測定血清和組織中IL-1β、IL-4、IL-6、TNF-α和MPO的表達(dá)水平。術(shù)連微丸中、高劑量組能夠改善大鼠的體重降低和便血腹瀉情況,降低各類評分,有效控制結(jié)腸粘膜上皮細(xì)胞的損傷并改善結(jié)腸粘膜的充血和腫脹。其抗UC的作用機(jī)制主要是抑制炎癥因子和減少氧自由基的生成。腸溶微丸的體內(nèi)靶向性評價結(jié)果表明微丸在到達(dá)結(jié)腸后仍能保持較高的完整性,這說明其具備良好的抗酸能力和結(jié)腸靶向特性,口服后可以在胃腸道內(nèi)釋放藥物,從而促進(jìn)藥物的吸收,提高生物利用度。本課題的研究,將為潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療提供一種新的有效藥物,能夠豐富中藥制劑學(xué)的研究內(nèi)容,對促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎的治療和中藥現(xiàn)代化具有重要意義。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943
【圖文】：

譜條件譜柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 柱 （2.1×100 mm，3.5 μm）；流動相： %甲酸水溶液（75:25）；流速：0.3 mL/min；進(jìn)樣量：1 μL；柱溫：35 ℃。譜條件SI 離子源，掃描方式為陽離子 MRM 模式，干燥氣溫度：320 ℃，干燥氣流速in，霧化壓力：20 psi，裂解電壓 165 V，碰撞能量 35 eV，定量離子對為 m/z→128.1 和 m/z = 231.1→143.2[29, 30]。分子離子的選擇術(shù)內(nèi)酯Ⅰ 對照品在 MS 2 Scan 模式下的全掃描質(zhì)譜圖如圖 1-1，主要組成H］+峰，最終確定其準(zhǔn)分子離子峰為 m/z = 231.1。

圖 1-2 白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ碎片離子掃描質(zhì)譜圖Fig.1-2 Product ion scan mass spectrum of ATR-1干燥氣流速的選擇以氮?dú)猓∟2）為干燥氣體，分別考察了干燥氣流速為 8、10、12 L/min 時對白術(shù)Ⅰ質(zhì)譜響應(yīng)值的影響，圖 1-3 結(jié)果表明，干燥氣流速為 8 L/min 時響應(yīng)值最高，將干燥氣流速定為 8 L/min。

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 喬楊;王慧娟;彭禮軍;譚婕;李俐;;黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)微丸處方及制備工藝的研究[J];山地農(nóng)業(yè)生物學(xué)報;2016年04期

2 肖靈芝;;探究擠出滾圓法制備中藥微丸的效果[J];中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用;2015年04期

3 劉秀敏;;微丸壓片工藝研究進(jìn)展[J];祖國;2017年17期

4 王勇;岳國超;王紅軍;曾輝;;擠出滾圓法在中藥微丸中的應(yīng)用[J];中國藥業(yè);2013年11期

5 王艷姣;韓煒;李慧;羅永明;;中藥微丸在緩控釋制劑中的應(yīng)用[J];中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志;2011年24期

6 盧芳;賴春花;潘俊杰;曾文雪;;擠出滾圓法制備三七總皂苷微丸及其性質(zhì)考察[J];江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2010年03期

7 劉歡;王成港;郭紅;王春龍;;酒石酸美托洛爾脈沖微丸的制備[J];現(xiàn)代藥物與臨床;2010年05期

8 狄媛;姜慶偉;李盛華;楊長青;趙琳琳;;擠出-滾圓法制備微丸的影響因素研究[J];中國藥房;2009年19期

9 鐘玲;許小紅;楊勝玉;蘇青;;中藥微丸的藥學(xué)研究進(jìn)展[J];時珍國醫(yī)國藥;2008年02期

10 鄒龍貴;微丸的制備方法簡介[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2005年02期

相關(guān)會議論文 前10條

1 倪玲;李范珠;;離心造粒法制備生血微丸的研究[A];2009全國中藥創(chuàng)新與研究論壇學(xué)術(shù)論文集[C];2009年

2 倪玲;李范珠;;離心造粒法制備生血微丸的研究[A];2009年中國藥學(xué)大會暨第九屆中國藥師周論文集[C];2009年

3 倪玲;李范珠;;離心造粒法制備生血微丸的研究[A];2010年中國藥學(xué)大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

4 陳慶華;;藥用微丸的新型設(shè)備及制備技術(shù)進(jìn)展[A];藥用膠囊開發(fā)應(yīng)用、標(biāo)準(zhǔn)提高與檢測技術(shù)研討會論文集[C];2012年

5 陳慶華;;藥用微丸制備技術(shù)及進(jìn)展概況[A];2002年全國醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)工作年會專題報告選編[C];2002年

6 馮青然;陳燕軍;;緩、控釋微丸研究開發(fā)進(jìn)展[A];第二屆全國藥用新輔料與中藥制劑新技術(shù)應(yīng)用研討會會議論文匯編[C];2005年

7 姬竹玲;張桂君;吳志玲;方炳虎;;泰萬菌素腸溶微丸的研制及質(zhì)量評價[A];中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會獸醫(yī)藥理毒理學(xué)分會第十一屆會員代表大會暨第十三次學(xué)術(shù)討論會與中國毒理學(xué)會獸醫(yī)毒理專業(yè)委員會第五次學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2015年

8 原麗慧;卞俊;;緩控釋微丸制劑的研究進(jìn)展[A];《中國成人醫(yī)藥教育論壇》（5）——中國醫(yī)藥教育協(xié)會成人教育委員會三屆五次理事大會暨醫(yī)藥教育創(chuàng)新研究和慢病防治學(xué)術(shù)研討會[C];2012年

9 方瑜;曹德英;;美沙拉嗪結(jié)腸靶向微丸的制備和體外評價[A];“以嶺醫(yī)藥杯”第八屆全國青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會論文集[C];2006年

10 李勇;孫歡娜;王磊;胡冬青;;護(hù)腸清毒微丸結(jié)腸靶向給藥改善慢乙肝患者臨床癥狀、體征的臨床觀察[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會第十五屆內(nèi)科肝膽病學(xué)術(shù)會議暨國家中醫(yī)藥管理局專科專病協(xié)作組（肝病組、傳染病組）會議論文匯編[C];2012年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 李莉;高端微丸產(chǎn)品如何融入大零售市場[N];21世紀(jì)藥店;2018年

2 王文剛 崔光華;擠出-滾圓制丸工藝的進(jìn)展[N];中國醫(yī)藥報;2002年

3 江少平　韓珂 吳傳斌;薄膜包衣緩控釋微丸應(yīng)用廣泛[N];中國醫(yī)藥報;2009年

4 記者衣曉峰 靳萬慶 通訊員馮凱;芩百清肺微丸有抗支原體和冠狀病毒作用[N];中國中醫(yī)藥報;2003年

5 記者 胡永忠;微丸技術(shù)在國內(nèi)又結(jié)碩果[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2002年

6 黃每裕;微丸制劑成為用藥新寵[N];健康報;2004年

7 雷諾島;釋藥技術(shù)“微”創(chuàng)新[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2013年

8 副主任醫(yī)師 陳海明;葛根芩連微丸[N];家庭醫(yī)生報;2003年

9 記者 李棟;逐步建成國內(nèi)最大微丸生產(chǎn)基地[N];珠海特區(qū)報;2009年

10 雪墨;多元劑型——微丸的優(yōu)勢[N];中國高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報;2001年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 陳祿;纖維素衍生物膜控微丸相分離控釋機(jī)制與壓片技術(shù)研究[D];軍事科學(xué)院;2019年

2 冷靜;三七通舒腸溶微丸（膠囊型）的研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2009年

3 張永春;甲基烯丙基二硫醚對炎癥性腸病的治療作用機(jī)制及固體制劑的初步研究[D];山東大學(xué);2016年

4 崔孟s

本文編號：2722108