【摘要】：卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見惡性腫瘤之一,發(fā)病率占第三位,死亡率在各類婦科癌癥中居首位。有75%的卵巢癌患者在確診時處于III期和IV期,5年生存率僅為25%。近年來,化療耐藥的問題日益凸顯,統(tǒng)計顯示80%的晚期卵巢癌患者在治療后會出現復發(fā),常伴有嚴重的耐藥問題,是造成患者死亡的重要原因之一。因此,研發(fā)新型的小分子候選藥物對于卵巢癌的治療具有非常重要的意義。同時,研究顯示,STAT3通路與卵巢癌有密切的關系,持續(xù)活化的STAT3能促進卵巢癌細胞的增殖,抑制凋亡,誘導血管生成,幫助癌細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視等,同時也與卵巢癌耐藥相關。因此,我們課題組致力于研發(fā)治療卵巢癌的新型小分子藥物,并且能靶向STAT3信號通路。實驗室前期篩選發(fā)現,化合物106與STAT3蛋白結合效果明顯,與現有的STAT3抑制劑效果相當。但是,它的抑制活性和穩(wěn)定性都還有待提高。所以,本課題基于前期結果對化合物106進行了結構多樣性的改造。對構效關系進行了較全面的分析,同時考慮到空間位阻,電子效應,并借鑒現有STAT3抑制劑的優(yōu)勢結構等方面的因素,設計了5個方向的改造,包括對哌啶并噻吩母核的探索,Linker區(qū)域的探索,優(yōu)勢取代基的探索等,以期獲得結構新穎,理化性質好,并對卵巢癌具有優(yōu)良抑制效果的STAT3候選化合物。之后,我們對得到的化合物進行了全面的篩選,發(fā)現具有哌啶并噻吩環(huán)結構的化合物Z7為優(yōu)勢結構,不僅理化性質,體內穩(wěn)定性得到改善,而且在體內外生物實驗中均表現良好。Z7的抗卵巢癌增殖活性IC_(50)為0.20μM,與陽性化合物STAT3抑制劑BP-1-102相比,活性提升18倍;與卵巢癌一線化療藥物紫杉醇相比,提升7倍;與106相比,活性提升大于75倍。此外,Z7能顯著抑制卵巢癌細胞的遷移,阻滯細胞周期進程,并且能抑制STAT3磷酸化。在體內試驗中,Z7能顯著抑制小鼠體內卵巢癌腫瘤塊的生長,同時降低p-STAT3表達水平。由此可見,Z7有望成為一個通過靶向STAT3的治療卵巢癌的臨床前候選藥物。
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914
【圖文】：

征、前期病變、轉移方式、分子水平、化療方案和預后等方面也有很大的差異，(表 1.1)。漿液性癌在所有卵巢和輸卵管癌中最為常見。根據組織分化的程度可進一步采用2級分類(圖1.1)：卵巢高級漿液性癌(High-gradeserouscarcinoma,HGSC)和卵巢低級漿液性癌(Low-grade serous carcinoma, LGSC)。其中高級漿液性卵巢癌在診斷中最為常見。腫瘤具有嚴重的核異型性，高核-胞質比和豐富的有絲分裂的特點，呈囊性或者囊實性，囊內充滿乳頭狀結構，常伴有 TP53 基因突變。低級漿液性卵巢癌(Low-grade serous carcinoma, LGSC)顯示具有乳頭狀結構，但只有輕微的核性和較低的核-胞質比，常伴有 BRAF 與 KRAS 基因突變。漿狀管

2018 年華東師范大學碩士學位畢業(yè)論文將對治療卵巢癌產生重大的影響(圖 1.3)。近年來，靶向療法取得了很多重大突破，尤其是在復發(fā)和耐藥的卵巢癌治療中，可以延長患者無進展生存期，彌補化療藥物的不足。并且，靶向療法可以根據腫瘤的分子特性來選擇治療方案，具有特異性，最大程度減小不良反應，使我們的更接近個性化醫(yī)療時代。目前，靶向多種小分子抑制劑和單克隆抗體已經進入臨床試驗階段，包括 VEGF 抑制劑、PARP 抑制劑、免疫檢查點抑制劑等[24]。以下將對研發(fā)進展較快的一些靶向藥物進行說明。

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1 ;制備氧雜雙哌啶的新方法[J];精細化工中間體;2006年02期

2 曾學群;;氯芐噻哌啶[J];藥學進展;1988年02期

3 侯自杰;張功成;譚鎮(zhèn);李曉玲;;N-甲酰基哌啶的制備[J];應用化學;1988年02期

4 袁珊琴;;受體結合測定法用于藥用植物中活性成分的研究(第2報)多巴胺-2受體[J];國外醫(yī)學.藥學分冊;1989年03期

5 王海洋;許浩然;臧娜;王守凱;;N-甲基-2-哌啶酮的合成研究[J];精細化工中間體;2010年01期

6 劉欣,胡瑞省,顧登平,李宇展,趙惠敏;哌啶酮陰極電還原合成哌啶醇[J];河北師范大學學報;2004年01期

7 宋國強;何其隆;黃險峰;沈力;;2-氯-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶的合成[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2012年10期

8 尹安琴;薛思佳;方治坤;陳龍;胥楊;;1-取代哌啶-4-酮肟醚的合成與殺菌活性測定[J];有機化學;2009年03期

9 項曉靜;劉妍;陳新志;;N-乙�；哙�-4-甲酰氯的合成[J];化工生產與技術;2008年04期

10 張群英;袁孝友;吳培云;;桂皮酰哌啶的合成路線改進[J];安徽化工;2006年06期

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1 付穎;康晶欣;王姣;葉非;;取代哌啶三酮類HPPD抑制劑的合成及生物活性[A];中國化工學會農藥專業(yè)委員會第十七屆年會論文集[C];2016年

2 許明炎;劉薇;王修懿;王逸萌;Peter Brust;賈紅梅;陸潔;;芐基哌啶類σ受體配體的研究[A];中國化學會第26屆學術年會現代核化學與放射化學分會場論文集[C];2008年

3 賈鵬飛;李曉林;韓曉敏;張偉亮;王娟;;微波法合成手性1-取代-4-哌啶酮及其體外細胞毒性的研究[A];中國化學會第30屆學術年會摘要集-第九分會：有機化學[C];2016年

4 李艷;張秋艷;郭運行;賈紅梅;Winnie Deuther-Conrad;Peter Brust;Joerg Steinbach;Bernhard Wuensch;劉伯里;;新型~(125)I標記的螺環(huán)哌啶σ_1受體示蹤劑的合成與生物評價[A];中國化學會第26屆學術年會現代核化學與放射化學分會場論文集[C];2008年

5 王亞男;高揚;謝素娟;陳福存;劉盛林;徐龍伢;;陽離子對以哌啶為模板劑合成MCM-22的影響[A];第19屆全國分子篩學術大會論文集——B會場：等級孔材料多孔膜材料多孔材料理論研究[C];2017年

6 陳瑞琴;李志燕;Winnie Deuther-Conrad;Tina Ludwig;李建洲;李艷;楊志;Peter Brust;賈紅梅;;新型~(125)I標記的苯基哌啶類σ_1受體示蹤劑的合成與生物評價[A];中國核科學技術進展報告——中國核學會2009年學術年會論文集（第一卷·第4冊）[C];2009年

7 梁世航;王永睿;慕旭宏;舒興田;;以哌啶酮為新型模板劑合成AEN結構硅磷鋁分子篩[A];第19屆全國分子篩學術大會論文集——A會場：分子篩及多孔材料的制備新方法、新原理及新技術[C];2017年

8 李素芳;劉飛;劉巍;趙悅;呂志珍;徐明;張幼怡;;吲哚哌啶-哌嗪類衍生物在α_1-腎上腺素受體介導的收縮反應中的生物學活性(英文)[A];第十五屆中國神經精神藥理學學術會議論文摘要[C];2012年

9 陳繪如;肖國民;陳金漢;;1-甲基-4-哌啶酮的合成工藝研究[A];中國化學會第九屆全國應用化學年會論文集[C];2005年

10 章小艷;趙海洋;田德美;李海兵;;深穴杯芳烴修飾的功能化界面的構建及其浸潤性開關性能[A];全國第十六屆大環(huán)化學暨第八屆超分子化學學術討論會論文摘要集[C];2012年

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1 孟如光;哌啶酮：與光穩(wěn)定劑同行[N];中國化工報;2003年

2 實習記者 王莉;贏創(chuàng)在華擴大己二胺哌啶產能[N];中國化工報;2010年

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1 張建革;含有哌啶環(huán)的生物活性分子的研究[D];復旦大學;2005年

2 董銘心;新型HIV拮抗劑的設計、合成與活性評價[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2010年

3 程國林;天然哌啶類、托品烷類和溴吡咯類生物堿的全合成研究[D];清華大學;2010年

4 葉連寶;基于c-Met靶點的抗腫瘤藥物的設計與合成研究[D];南方醫(yī)科大學;2013年

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1 閆嘉航;6-取代-2-羥甲基-3-羥基哌啶片段的構筑與生物堿(-)-Deoxoprosophylline的不對稱合成[D];西北農林科技大學;2018年

2 周珍;一類含有哌啶并噻吩結構的新型抗卵巢癌先導化合物的設計、合成及其機制初探[D];華東師范大學;2018年

3 王崗;結構和立體化學多樣性的2,6-二取代哌啶的合成研究[D];山東大學;2017年

4 李煒坤;哌啶酮及其衍生物合成方法研究[D];華中科技大學;2008年

5 王s

本文編號：2721640