【摘要】：高效液相色譜儀是當(dāng)前藥物分析領(lǐng)域中應(yīng)用最為廣泛的檢測技術(shù)之一,合適的液相方法是評價和保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。目前液相方法開發(fā)策略主要以傳統(tǒng)試錯法(QbT)為主,這種開發(fā)策略主要針對樣品中存在的雜質(zhì),缺乏方法對潛在雜質(zhì)適用性的考察,在方法優(yōu)化的過程中,每次改變一種色譜參數(shù)直到獲得滿足分析目標(biāo)的色譜條件為止,優(yōu)化過程忽略各變量之間的交互影響,最終只能得到一組固定、單一的色譜參數(shù)值,方法穩(wěn)健性較差�；诜治鲑|(zhì)量源于設(shè)計(AQbD)理念的液相方法開發(fā)策略能夠有效解決上述問題,該理念綜合考慮樣品中既有雜質(zhì)以及在運輸、儲存過程中可能產(chǎn)生的潛在雜質(zhì),方法優(yōu)化過程中綜合考慮各變量對方法分析性能的交互影響,最終確定一組能夠滿足分析要求的方法參數(shù)范圍。無論是QbT還是AQbD,現(xiàn)有液相方法都著眼于藥物結(jié)構(gòu)之間的差異,在分析方法建立之初,針對每種藥物開發(fā)了對應(yīng)的分析方法,“千藥千法”由此體現(xiàn)。這種開發(fā)現(xiàn)狀導(dǎo)致不同藥物之間色譜條件差異巨大,新品種在方法開發(fā)之初仍需進(jìn)行大量預(yù)實驗來選擇適當(dāng)?shù)姆椒▍?shù),增加了方法開發(fā)的成本,降低了方法開發(fā)的效率。此外,不同品種藥物可能會有相同或相似類型的降解雜質(zhì),采用不同液相方法不利于總結(jié)同種/同類雜質(zhì)的保留規(guī)律,無法為雜質(zhì)譜分析提供參考。實際上,結(jié)構(gòu)相似的化合物保留行為也相近,對于此類溶質(zhì)可以選擇相似甚至相同的液相方法進(jìn)行分析。針對這些實際問題,本論文提出基于AQbD理念的同類藥物液相方法開發(fā)策略,以結(jié)構(gòu)相似、雜質(zhì)類型接近的頭孢類抗生素為研究對象,初步探索了這種開發(fā)策略的可行性,主要研究內(nèi)容包括以下三部分:1.初始色譜條件的建立:以四十種頭孢菌素主成分為研究對象,確立了適于頭孢類抗生素分析的液相條件,并從五百多支色譜柱中篩選了適合頭孢菌素分析的兩類色譜柱,以四個頭孢菌素品種對所建普適性方法進(jìn)行驗證,多數(shù)雜質(zhì)能得到有效分離,初步證明所建普適性方法對頭孢類抗生素適用,可作為頭孢菌素液相方法開發(fā)的基礎(chǔ)條件。2.普適性方法優(yōu)化:對于普適性方法下無法達(dá)到分析要求的品種,基于AQbD理念從流動相、色譜柱篩選兩方面對色譜條件進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化,利用實驗設(shè)計建立了頭孢美唑關(guān)鍵方法屬性與流動相參數(shù)之間的定量關(guān)系,確定了能夠?qū)崿F(xiàn)頭孢美唑16種雜質(zhì)完全分離的流動相設(shè)計空間;利用疏水消除模型建立頭孢唑林關(guān)鍵方法參數(shù)與色譜柱參數(shù)之間的定量關(guān)系,篩選出能夠滿足分析要求的等效色譜柱,全面探索了基于AQbD理念之下的頭孢菌素液相方法的優(yōu)化過程。3.新雜質(zhì)(品種)預(yù)測:溶質(zhì)的保留是由固定相、流動相、溶質(zhì)結(jié)構(gòu)三方面共同決定的,當(dāng)流動相固定相一致時,保留行為僅與結(jié)構(gòu)有關(guān),通過建立定量結(jié)構(gòu)保留模型(QSRR)可對潛在雜質(zhì)以及新品種在普適性方法下的保留情況進(jìn)行預(yù)測。利用76種建模溶質(zhì),在典型色譜柱上建立了能夠預(yù)測頭孢類抗生素保留的整體QSRR模型,以及基于k值相似性的局部QSRR模型,針對新溶質(zhì)k值無法獲取的問題,提出了先整體后局部的逐級預(yù)測策略,并用18種反式異構(gòu)體雜質(zhì)、10種頭孢唑林雜質(zhì)對所建模型進(jìn)行驗證,預(yù)測值與實際值有較好的相關(guān)性,初步證明該模型可用于預(yù)測頭孢菌素在普適性方法下的保留情況。本論文針對同類藥物提出開發(fā)普適性方法作為方法開發(fā)基礎(chǔ)的液相方法開發(fā)策略,提高了方法開發(fā)的效率,將定量結(jié)構(gòu)保留模型引入到AQbD理念中來,使方法開發(fā)進(jìn)一步提前至預(yù)測階段,論文研究工作可為今后頭孢類抗生素液相方法的開發(fā)提供了依據(jù),為其他同類藥物普適性液相方法的建立提供參考。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R917
【圖文】：

法轉(zhuǎn)移或替代方法開發(fā)之后總是需要重新進(jìn)行方法驗證［３３］。綜上所述，傳統(tǒng)開發(fā)逡逑策略雖能提供滿足要求的液相方法，但在方法開發(fā)效率、耐用性、方法驗證、方逡逑法轉(zhuǎn)移等方面還存在著不足。逡逑隨著ＩＣＨ邋Ｑ８將ＱｂＤ理念引入到分析方法開發(fā)、評估、轉(zhuǎn)移以及驗證等方逡逑面，分析方法質(zhì)量源于設(shè)計（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ邋Ｑｕａｌｉｔｙ邋ｂｙ邋Ｄｅｓｉｇｎ，ＡＱｂＤ）的概念也逐逡逑漸發(fā)展起來，Ｊａｃｋｙ邋Ｍｕｓｔｅｒｓ將ＡＱｂＤ定義為：以預(yù)先定義的分析方法目標(biāo)逡逑（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ邋Ｔａｒｇｅｔ邋Ｐｒｏｆｉｌｅ，ＡＴＰ）為基礎(chǔ)，不斷增加對分析方法性能的科學(xué)理解，逡逑提高其可信度，并且在方法整個生命周期內(nèi)開展持續(xù)驗證和改進(jìn)的一種系統(tǒng)研究逡逑法［３４］。這種基于分析質(zhì)量風(fēng)險管理的方法開發(fā)策略，可在提高開發(fā)效率的同時，逡逑增強方法的穩(wěn)健性和可靠性。２０１５年７月，ＦＤＡ頒布《藥品和生物制品分析規(guī)逡逑程和方法驗證指南》［３５］，鼓勵分析工作者在分析方法開發(fā)階段運用ＱｂＤ理念，逡逑基于分析目的合理選用風(fēng)險評估和多變量實驗等手段充分理解方法性能，確保分逡逑析方法應(yīng)用耐用性。由此可見，將ＡＱｂＤ應(yīng)用于液相分析方法開發(fā)中，可解決傳逡逑統(tǒng)開發(fā)策略中存在的諸多問題，快速有效的^u發(fā)出具有一定調(diào)控空間的穩(wěn)健的色逡逑譜方法。逡逑樣ａ準(zhǔn)備色譜柱化學(xué)性尛Ｉ邐Ｉ邋其Ｉ逡逑

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院＆北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文邐第一章前方面的差異，提出了系統(tǒng)的順反異構(gòu)體鑒別策略，利用ＱＳＲＲ模型可預(yù)測雜保留情況，進(jìn)而將基于ＡＱｂＤ理念的方法開發(fā)提前至預(yù)測階段。逡逑結(jié)構(gòu)鑒定邐販構(gòu)體鑒逡逑

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本文編號：2719256