【摘要】：強心苷類化合物是存在于動植物中具有增強心肌收縮作用的甾體苷類化合物。一直以來,強心苷在臨床上主要用于對充血性心力衰竭和室上性心律不齊等心臟類疾病的治療。上世紀六十年代末已有文獻報道強心苷類化合物在體外和體內(nèi)具有抗腫瘤細胞增殖的活性,相關(guān)的機制研究表明強心苷類化合物通過與Na~+/K~+-ATP酶結(jié)合,激活細胞內(nèi)一系列的信號通路,繼而引發(fā)細胞凋亡、吞噬,最終抑制腫瘤細胞的增殖并減弱其遷移。然而,該類化合物具有潛在的心臟毒性,這也是該類化合物沒能作為抗腫瘤藥成功上市的重要原因。因此,我們提出抗腫瘤活性與心臟毒性二維評價策略,通過非小細胞肺癌A549細胞株測試體外抗腫瘤活性以及人正常成纖維細胞GM08399和人類誘導多功能干細胞分化的心肌細胞(hiPSC-CM)進行體外心臟毒性測試,最終將抗腫瘤活性數(shù)據(jù)與心臟毒性數(shù)據(jù)進行聯(lián)合評價,以評估化合物的治療窗口。根據(jù)課題思路和設計,先將resibufogenin母核的C-14,15位環(huán)氧脫氧成烯,C-3位β-OH改造成酮、肟、酯和α-OH。由于初步分體外生物活性測試發(fā)現(xiàn)以上衍生均失活,故而在保留C-14,15位環(huán)氧和C-3位β-OH及其構(gòu)型的條件下將C-3位β羥基改造成氨基甲酸酯類。本論文共制備了25個resibufogenin衍生物,通過初步的體外活性測試和活性與毒性的二維評價,發(fā)現(xiàn)部分氨基甲酸酯衍生物的抗腫瘤活性IC_(50)(A549)較先導提高了1.83-12.68倍,治療窗口IC_(50)(GM08399)/IC_(50)(A549)提高了1.73-6.90倍,IC_(50)(hiSPC-CM)/IC_(50)(A549)提高了3.58-7.24倍。其中化合物26和27 IC_(50)(A549)分別提高了12.11和12.68倍,治療窗口IC_(50)(hiSPC-CM)/IC_(50)(A549)分別提高了7.24和6.41倍,具有進一步深入研究的良好前景。
【學位授予單位】：浙江工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R91
【圖文】：

浙江工業(yè)大學碩士學位論文相對分子質(zhì)量為 55 kD，其中蛋白質(zhì)的相對分子質(zhì)量是 36-38 kD。該亞基次，其中 N 端位于胞內(nèi)。最新的研究結(jié)果表明，β 亞基通過與 亞基的，并協(xié)助其從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到質(zhì)膜的運輸，從而穩(wěn)定 亞基的蛋白質(zhì)構(gòu)型并調(diào)。此外，大量的實驗表明，β 亞基可調(diào)控 Na+/K+-ATP 酶與 ouabain 等抑合以及對 ATP 的水解和離子傳輸。在腎小管，胰島 β 細胞和感覺神經(jīng)元/K+-ATP 酶中有 γ 亞基存在[30]。γ 亞基有七種亞型 FXYD1-7，其相對分子 15 kD。該亞基屬于 I 型質(zhì)膜蛋白，其作用方式可能是通過與 亞基的 作用從而與鈉泵特異性地結(jié)合，調(diào)節(jié) Na+/K+-ATP 酶與配體的親和力[31]。

浙江工業(yè)大學碩士學位論文和力的 ouabain 來說至關(guān)重要。此外，位于跨膜螺旋 TM1 和 TM2 上的和天冬酰胺是強心苷類化合物與口袋結(jié)合的關(guān)鍵殘基，而該殘基在人類亞基上并不會突變，但是會在大鼠體內(nèi)分別突變?yōu)榫彼岷吞於彼�，大鼠對強心苷不敏感。另外，一致的對接模型確定了幾種對強心苷結(jié)合氨基酸殘基：Q111，D121，E908和 M973[33]。

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本文編號：2719226