【摘要】：阿司匹林(aspirin,ASA)是冠狀動脈動脈粥樣硬化血栓性疾病抗血小板治療的常用藥物。ASA通過不可逆乙�；h(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX),抑制花生四烯酸(arachidonic acid,AA)代謝,減少血栓素A2(thromboxane,TXA2)合成發(fā)揮抗血小板作用;同時,因其抑制胃黏膜前列腺素(prostaglandin,PG)合成等,可導(dǎo)致胃黏膜損傷。ASA服藥后血小板高反應(yīng)性與胃腸道不良反應(yīng)影響了ASA臨床療效和安全性,降低了患者服藥依從性。如何增強ASA抗血小板作用、減輕ASA導(dǎo)致的胃腸道損傷,是心血管領(lǐng)域關(guān)注的焦點。三七是化瘀止血的代表藥,具有活血止血、化瘀生肌之效。三七總皂苷(Panax notoginseng saponin,PNS)是三七的有效組分。三七粉、三七總皂苷(PNS)及其制劑(血塞通膠囊等)被廣泛應(yīng)用于心血管疾病或兼有消化道損傷、出血的患者。課題組前期研究證實,PNS聯(lián)合雙抗(ASA+氯吡格雷)能進一步增強抗血小板聚集作用,并可減輕雙抗誘導(dǎo)的胃黏膜損傷,其機制涉及降低血清TXA2、增加胃黏膜PGI2和PGE2水平。AA脂質(zhì)代謝通路是存在于血小板和胃黏膜上皮細胞的共同通路。既往研究表明,AA通路脂質(zhì)代謝物廣泛參與血小板功能調(diào)控,并與胃黏膜損傷與修復(fù)密切相關(guān)。PNS抗血小板作用、減輕胃黏膜損傷的機制,是否涉及對AA代謝網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控?尚缺乏相關(guān)研究。圍繞上述問題,我們提出“PNS通過調(diào)控AA代謝通路,增強ASA抗血小板作用、抑制ASA誘導(dǎo)的胃黏膜損傷”的假說。圍繞此假說,開展了如下研究:(1)PNS聯(lián)合阿司匹林干預(yù)穩(wěn)定性冠心病合并慢性胃炎患者的隨機對照研究;(2)PNS對ASA干預(yù)急性心肌梗死大鼠血小板活化和胃黏膜損傷的影響的實驗研究。研究一PNS聯(lián)合ASA干預(yù)穩(wěn)定性冠心病合并慢性胃炎患者的隨機對照研究目的:觀察PNS聯(lián)合阿司匹林對穩(wěn)定性冠心病合并慢性胃炎患者血小板功能、胃腸道不良反應(yīng)的影響。方法:采用單中心隨機對照研究設(shè)計,納入42例穩(wěn)定性冠心病合并慢性胃炎的患者,隨機分為對照組、治療組(每組各21例)。對照組口服ASA(每日一次,每次100mg),治療組口服ASA(每日一次,每次1OOmg)聯(lián)合血塞通軟膠囊(主要成分為PNS,每日兩次,一次兩粒),連續(xù)服用2個月。治療期間,兩組患者均繼續(xù)西醫(yī)常規(guī)治療。主要療效指標為2月后血小板功能(血小板聚集率、血小板CD62p、血小板GPⅡbⅢa)和胃腸道不良反應(yīng)(消化不良程度評估量表評分)。次要療效指標包括:①血栓彈力圖AA和ADP抑制率;②血小板COX-1活性;③血小板COX-1蛋白表達;④血小板環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平;⑤血小板AA通路脂質(zhì)代謝物水平;⑥血清胃動素、胃泌素。安全性指標為肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖等�；�及治療2月后評估主要療效指標、次要療效指標和安全性指標。試驗全程記錄不良事件。結(jié)果:兩組患者性別、年齡、疾病史、用藥情況等基線資料基本一致,組間具有可比性(P0.05)。2月后,與對照組相比,治療組AA及ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率均明顯降低(P0.01,P0.05);治療組血小板CD62p陽性表達率、平均熒光強度值及血小板GPⅡbⅢa平均熒光強度值均顯著降低(P0.01);治療組AA和ADP通路血小板抑制率明顯升高(P0.01)。與ASA單用相比,PNS聯(lián)合ASA可進一步抑制血小板COX-1活性和蛋白表達(P0.01),增加ADP誘導(dǎo)態(tài)血小板cAMP水平(P0.01)。與ASA單用相比,PNS聯(lián)合ASA可提高胃腸道癥狀評分(P0.01)和滿意度評分(P0.01)。血小板脂質(zhì)組學(xué)分析表明,與單用ASA相比,PNS聯(lián)合ASA治療2月后,血小板AA-COX和AA-12-LOX代謝通路脂質(zhì)TXB2(P0.01)、PGD2(P0.01)、PGE2(P0.05)、11-HETE(P0.05)、12-HETE(P0.01)、12-HEPE(P0.05)明顯下調(diào)。PNS增強ASA抗血小板作用的機理,可能與抑制血小板AA-COX和AA-12-LOX代謝通路,降低血小板TXA2及12-HETE水平有關(guān)。結(jié)論:與ASA單用相比,PNS聯(lián)合ASA能進一步抑制血小板活化,改善胃腸道癥狀,提高血清胃動素、胃泌素水平;PNS增強ASA抗血小板作用的機理可能與抑制血小板AA-COX和AA-12-LOX代謝通路、降低血小板TXA2及12-HETE水平有關(guān)。研究二PNS對ASA干預(yù)急性心肌梗死大鼠血小板活化和胃黏膜損傷的影響目的:觀察PNS聯(lián)合ASA對急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)大鼠血小板抑制及胃黏膜保護的作用,并通過AA代謝通路分析其作用機制。方法:通過結(jié)扎左冠狀動脈前降支建立Wistar大鼠AMI模型,存活大鼠隨機分為AMI模型組、PNS組、ASA組、PNS+ASA組,每組12只。另設(shè)假手術(shù)(sham)組12只。造模24小時后,各組灌胃給藥,PNS組給與PNS(118.8mg/kg/d)30天;ASA組給與ASA(負荷劑量31.25mg/kg/d給藥1天,維持劑量10.42mg/kg/d給藥29天);PNS+ASA組聯(lián)合用藥30天;AMI模型組及sham組給與等量生理鹽水30天。1月后,2,3,5-氯化三苯基四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride,TTC)染色觀察心肌梗死面積,光比濁法檢測血小板聚集率,HE染色觀察心肌病理改變,掃描電鏡觀察胃黏膜超微結(jié)構(gòu)。通過液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(liquid chromatograph-mass spectrometer,LC-MS)技術(shù)檢測大鼠血小板TXA2、12-HETE和胃黏膜AA通路相關(guān)脂質(zhì)代謝物水平。采用ELISA檢測血小板COX-1活性及cAMP濃度,western blot法檢測血小板COX-1蛋白表達。結(jié)果:與AMI組相比,PNS組、ASA組及PNS+ASA組大鼠心梗面積顯著減小(P0.01),血小板聚集率顯著降低(P0.01)。與ASA組相比,PNS+ASA組心肌梗死面積進一步減小(P0.01)、血小板聚集率進一步降低(P0.001)。與AMI組相比,PNS組、ASA組、PNS+ASA組血小板COX-1活性和表達均明顯下降(P0.01)。與ASA組相比,PNS+ASA組血小板COX-1表達和COX-1活性進一步降低(P0.01),血小板脂質(zhì)代謝物TXA2與12-HETE也進一步降低(P0.01)。ASA組大鼠出現(xiàn)胃黏膜損傷,以表面絨毛減少,大量上皮細胞脫落,固有層結(jié)締組織暴露為特征。與ASA組相比,PNS+ASA組大鼠胃黏膜損傷明顯減輕。胃黏膜脂質(zhì)組學(xué)結(jié)果表明,與ASA組相比,PNS+ASA 組 AA-COX 代謝途徑下游 6,15-diketo-13,14-dihydro-PGF1a、13,14-dihydro-15-keto-PGE2、PGE1上調(diào)(P0.01);AA-LOX下游LTC4下調(diào)(P0.01);氧自由基代謝產(chǎn)物 8-iso-PGF2a、8-iso-PGE2、8-iso-PGE2也明顯降低(P0.01)。PNS促進胃黏膜AA-COX-PG代謝、抑制AA-LOX-LT及AA過氧化代謝,可能是PNS減輕ASA導(dǎo)致的胃黏膜損傷的潛在機制。結(jié)論:與ASA單用相比,PNS聯(lián)合ASA能進一步降低血小板聚集率,機制可能與降低血小板TXA2和12-HETE有關(guān)。PNS能減輕ASA導(dǎo)致的胃黏膜的損傷,可能與促進胃黏膜AA-COX-PG代謝、抑制AA-LOX-LT及AA過氧化代謝有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R965
【圖文】：

們對血小板功能的調(diào)控因素認識有限，對血小板活化通路、血小板與內(nèi)皮細胞胞相互作用的機制亦缺乏深入研宄�，F(xiàn)有的抗血小板藥物著眼于抑制血小板活激動劑，在降低冠狀動脈血栓性疾病發(fā)病率及死亡率中的療效確切ｍ，然而治余血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險仍值得關(guān)注。逡逑最新研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)作為一種功能活躍的小分子代謝物，能增強血小板促炎血栓形成作用，在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮不可忽視的作用。脂性合成或外源性攝入的形式存在于血小板中，可作為細胞能量儲備，并廣泛參結(jié)構(gòu)組建、血小板活化信號通路的調(diào)控。近年來，通過液相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用（ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ－ｍａｓｓ邋ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，ＬＣ－ＭＳ）、脂質(zhì)芯片等技術(shù)支撐，實現(xiàn)了對血、活化等狀態(tài)脂質(zhì)代謝物的高通量檢測及功能分析，形成了血小板脂質(zhì)組學(xué)研］。本文梳理血小板脂質(zhì)相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，簡述血小板脂質(zhì)的分類與代謝討脂質(zhì)對血小板功能及血小板促炎效應(yīng)的調(diào)控作用，試圖為血小板介導(dǎo)的動脈血栓性疾病的形成機制和干預(yù)靶點提供新的視角。逡逑ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ邋ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ邐ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ邋ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ逡逑

１血小板脂質(zhì)逡逑１．１血小板脂質(zhì)的分類逡逑血小板是機體獨立的脂質(zhì)代謝單元。血小板脂質(zhì)的種類十分龐大，Ｓｌａｔｔｅｒ團隊率逡逑先利用高分辨ＬＣ－ＭＳ對３名健康受試者的血小板進行脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)正常血小板逡逑內(nèi)包含８０００余種脂質(zhì)。Ｐｅｎｇ等［１Ｇ】首次定量檢測了邋Ｃ５７ＢＬ／６野生型小鼠血小板脂質(zhì)組，逡逑發(fā)現(xiàn)血小板脂質(zhì)種類繁多且含量差異巨大，血小板脂質(zhì)約涵蓋４００余類，其濃度值跨越逡逑７個數(shù)量級。根據(jù)現(xiàn)有的脂質(zhì)數(shù)據(jù)庫Ｈｕｍａｎ邋Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ邋Ｄａｔａｂａｓｅ，ＬｉｐｉｄＭａｐｓ，逡逑ＬｉｐｉｄＨｏｍｅ，ＭＥＴＬＩＮ及美國國立衛(wèi)生研究院“脂質(zhì)代謝途徑研究計劃”提供的分類標逡逑準，人類血小板脂質(zhì)主要分為脂肪酸類、甘袖脂類、甘油磷脂類、多聚乙烯類、孕烯醇逡逑酮脂類、糖脂類、鞘脂類、固醇酯類，其余豐度較低的脂質(zhì)約占１４％。脂肪酸、甘油脂、逡逑甘油磷脂是豐度相對較高的三類脂質(zhì)，約占血小板脂質(zhì)總量的７１％［９］。逡逑卵磷脂逡逑

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