【摘要】：目的:研究地西泮(Diazepam,DI)對(duì)曲馬多(Tramadol,TR)在小鼠體內(nèi)藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的影響,為臨床安全用藥提供參考。方法:1.藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)采用醋酸扭體法觀察曲馬多與地西泮單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用。取雌性ICR小鼠,18-22 g,8周齡,實(shí)驗(yàn)前12h禁食并自由飲水,隨機(jī)分為6組,分別為生理鹽水組(NS,n=10)、TR高、低劑量組(TR-H,TR-L;25 mg/kg,12.5 mg/kg;n=10,10)、DI組(0.5 mg/kg,n=10)、TR-H+DI組(25 mg/kg+0.5mg/kg,n=10)、TR-L+DI組(12.5 mg/kg+0.5 mg/kg,n=10)。在給藥后1 h,小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸溶液,給藥容量0.1 mL/10g,并且記錄注射冰醋酸溶液后15min內(nèi)的小鼠扭體次數(shù)(扭體動(dòng)作標(biāo)準(zhǔn)是腹部收縮,伸展身體和后肢)。(2)采用熱板法觀察曲馬多與地西泮單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用。雌性ICR小鼠,18-22 g,8-10周齡,給藥前篩選合格小鼠。將熱板預(yù)熱至55±0.5℃后,將小鼠放在熱板表面,以小鼠放在熱板表面到當(dāng)小鼠舔后足或跳下熱板以避免熱痛的時(shí)間(s)作為小鼠的痛反應(yīng)潛伏期。通過重復(fù)檢測(cè),選擇潛伏期為10-30s的小鼠進(jìn)行正式實(shí)驗(yàn)。篩選合格小鼠40只,隨機(jī)分為4組,分別給予生理鹽水組(NS,n=10)、TR(25 mg/kg,n=10)、DI組(0.5 mg/kg,n=10)、TR+DI組(25mg/kg+0.5 mg/kg,n=10)。腹腔注射給藥容量0.1 mL/10g。給藥前檢測(cè)小鼠正常痛反應(yīng)潛伏期,然后測(cè)定小鼠給藥后10、15、30、60 min的潛伏期。如潛伏期超過60 s,則停止實(shí)驗(yàn)以60 s記錄,防止產(chǎn)生熱損傷。2.藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)(3)透析樣本采集:ICR小鼠12只,20-24 g,8-10周齡,隨機(jī)分成2組,每組6只,分為單獨(dú)用藥組(25 mg/kg TR,i.p.)和聯(lián)合用藥組(25 mg/kg TR+0.5 mg/kg DI,i.p.)。聯(lián)合用藥組給予DI(i.p.)5 min后給予TR(i.p.),單獨(dú)用藥組給予同體積的生理鹽水(i.p.)5 min后給予TR(i.p.)。小鼠麻醉(烏拉坦,1.8 g/kg,i.p.)后,將頭部固定在腦立體定位儀上,將微透析探針植入小鼠大腦額葉皮層。以2μL/min流速向探針恒速灌流生理鹽水,平衡1 h后,給藥,然后以10 min為間隔時(shí)間持續(xù)收集透析液(約20μL),連續(xù)收集5 h。(4)血漿樣本的采集:健康ICR小鼠,20-24 g,8-10周齡隨機(jī)分成2組,每組48只,分為單獨(dú)用藥組(25 mg/kg TR,i.p.)和聯(lián)合用藥組(25 mg/kg TR+0.5 mg/kg DI,i.p.)。聯(lián)合用藥組給予DI(i.p.)5 min后給予TR(i.p.),單獨(dú)用藥組給予同體積的生理鹽水(i.p.)5 min后給予TR(i.p.)。小鼠麻醉(烏拉坦,1.8 g/kg,i.p.)1 h后。分別在給藥前與給藥后0.033、0.08、0.17、0.33、0.5、1、2、4 h摘除小鼠眼球取血500μl。建立HPLC-FLD法測(cè)定透析液樣本和血漿樣本中的曲馬多濃度。DAS3.1.5軟件用以計(jì)算藥物濃度-時(shí)間曲線和藥動(dòng)學(xué)參數(shù),SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件用于對(duì)兩組小鼠藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果:1.藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)醋酸扭體法實(shí)驗(yàn):腹腔注射曲馬多(25 mg/kg/12.5 mg/kg)對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠產(chǎn)生了明顯鎮(zhèn)痛作用,與對(duì)照組(NS)相比,小鼠扭體的次數(shù)明顯減少。腹腔注射地西泮(0.5 mg/kg)后小鼠扭體次數(shù)雖然有所減少,但無顯著性差異。與TR-H組(25 mg/kg)相比,TR-H+DI組(25 mg/kg+0.5 mg/kg)可明顯減少扭體反應(yīng)次數(shù)(P0.01)。TR-L+DI組(12.5 mg/kg+0.5 mg/kg)與TR-H組(25 mg/kg)的扭體次數(shù)無顯著性差異(P0.05)。(2)熱板法實(shí)驗(yàn):腹腔注射地西泮(0.5 mg/kg)沒有產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用(P0.05)。TR+DI組(25 mg/kg+0.5 mg/kg)在給藥后10、15、30和60 min的痛反應(yīng)潛伏期比TR組(25 mg/kg)長(zhǎng)。與對(duì)照組(NS)相比,TR組(25 mg/kg)在給藥后60min時(shí)的痛反應(yīng)潛伏期無顯著性差異(P0.05),而TR+DI組(25 mg/kg+0.5mg/kg)有顯著性差異(P0.05)。2.藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)(3)聯(lián)合用藥組(TR+DI)和單獨(dú)用藥組(TR)在小鼠大腦細(xì)胞外液額葉皮層主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù):C_(max)分別為(940.22±92.63)μg/L、(726.72±185.50)μg/L,T_(max)分別為(0.25±0.00)h、(0.42±0.00)h,t_(1/2)分別為(1.07±0.60)h、(1.39±0.56)h,AUC_((0-∞))分別為(1199.04±266.99)μg/L*h、(1026.76±135.22)μg/L*h。結(jié)果表明:與單獨(dú)用藥組相比,聯(lián)合用藥組曲馬多在小鼠大腦額葉皮層細(xì)胞外液中的C_(max)高于單獨(dú)用藥組(P0.05),而T_(max)短于單獨(dú)用藥組(P0.05),其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無顯著性差異(P0.05)。(4)聯(lián)合用藥組(TR+DI)和單獨(dú)用藥組(TR)在小鼠血漿中主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù):C_(max)分別為(6415.94±942.56)μg/L、(6328.78±824.12)μg/L,T_(max)分別為(0.17±0.00)h、(0.17±0.00)h,t_(1/2)分別為(0.73±0.14)h、(0.88±0.10)h,AUC_((0-)∞)分別為(5987.84±593.41)μg/L*h、(6820.00±1558.26)μg/L*h。結(jié)果表明:聯(lián)合用藥組和單獨(dú)用藥組曲馬多在小鼠血漿中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無顯著性差異(P0.05)。結(jié)論:(1)曲馬多和地西泮合用時(shí)具有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用,不僅可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果,還可以延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛作用時(shí)間;(2)曲馬多和地西泮聯(lián)合用藥后,地西泮可改變曲馬多在小鼠腦內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程;(3)曲馬多和地西泮在小鼠體內(nèi)合用時(shí)的鎮(zhèn)痛協(xié)同性可能與曲馬多在靶器官中的游離藥物濃度的升高有關(guān);
【學(xué)位授予單位】：皖南醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R965
【圖文】：

馬多和地西泮單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對(duì)醋酸致小鼠扭體實(shí)驗(yàn)的鎮(zhèn)ciceptive effects of tramadol and diazepam alone or in cd writhing test in mice. Data were presented as mean ±SD (indicates significant difference compared with NS;##P <ed with TR-H.驗(yàn)實(shí)驗(yàn)觀察曲馬多單獨(dú)給藥和與地西泮聯(lián)合給藥對(duì)的影響。結(jié)果如圖 7 所示，曲馬多單獨(dú)用藥組（215min，30min，60min 的痛反應(yīng)潛伏期分別為 28.6，21.74 ±3.01；曲馬多聯(lián)合地西泮組(25 mg/kg TR應(yīng)潛伏期分別為 30.45 ±7.29，43.17 ±9.49，32.2馬多單用組，曲馬多聯(lián)合地西泮組在給藥后第 10mi

圖 7 比較單獨(dú)和聯(lián)合給藥對(duì)熱板法痛反應(yīng)潛伏期的影響omparison of the antinociceptive effects of the single and thon on the hot plate. The mice were given i.p. the single drugs and teptive effects was evaluated at 0, 10, 15, 30 and 60 min after adminis as mean ± SD (n = 10).*P<0.05 means a significant difference be the NS group.#P<0.05 indicates a significant difference between the c group.

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8 Stevenson IH;張s鉈

本文編號(hào)：2716033