發(fā)布時間：2020-06-15 14:22

【摘要】：目的:Polo樣激酶(polo-like kinases,PLKs)是一類結構和功能均高度保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶,可參與細胞周期不同階段的調控。PLKs共有四種亞型(PLK1、PLK2、PLK3、PLK4),它們具有相似的結構,其N端為高度保守的ATP結構域,C端為催化活性及亞細胞動態(tài)定位的特征性PBD(polo-box domain)結構域。四種亞型中PLK1的過度表達,可引起多種癌癥的發(fā)生,因此PLK1已經(jīng)成為開發(fā)抗腫瘤藥物的重要靶點。本文以與PLK1亞基的PBD結合的內源性肽片斷PLHSp T為先導化合物進行結構改造。以期提高肽類化合物的代謝穩(wěn)定性與生物利用度,得到選擇性高、結合能力強的肽類抑制劑。方法:根據(jù)PLHSp T與PBD的晶體復合物結合模式,將五肽片斷的N端(P5片段)進行結構改造,采用非天然氨基酸或脯氨酸類似物取代P5片段的脯氨酸,采用固相多肽合成法合成目標化合物。經(jīng)體外酶水平實驗測試化合物抑制PLK1的活性。結果:共合成了9個化合物通過NMR和MS進行結構表征。并對其進行了酶水平的活性測試。其中化合物ZT-8(87.1%)抑制作用高于陽性對照ZT-2(85.9%)。
【學位授予單位】：內蒙古醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914

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本文編號：2714541