【摘要】：目的:Polo樣激酶(polo-like kinases,PLKs)是一類結(jié)構(gòu)和功能均高度保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶,可參與細(xì)胞周期不同階段的調(diào)控。PLKs共有四種亞型(PLK1、PLK2、PLK3、PLK4),它們具有相似的結(jié)構(gòu),其N端為高度保守的ATP結(jié)構(gòu)域,C端為催化活性及亞細(xì)胞動(dòng)態(tài)定位的特征性PBD(polo-box domain)結(jié)構(gòu)域。四種亞型中PLK1的過(guò)度表達(dá),可引起多種癌癥的發(fā)生,因此PLK1已經(jīng)成為開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)。本文以與PLK1亞基的PBD結(jié)合的內(nèi)源性肽片斷PLHSp T為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。以期提高肽類化合物的代謝穩(wěn)定性與生物利用度,得到選擇性高、結(jié)合能力強(qiáng)的肽類抑制劑。方法:根據(jù)PLHSp T與PBD的晶體復(fù)合物結(jié)合模式,將五肽片斷的N端(P5片段)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,采用非天然氨基酸或脯氨酸類似物取代P5片段的脯氨酸,采用固相多肽合成法合成目標(biāo)化合物。經(jīng)體外酶水平實(shí)驗(yàn)測(cè)試化合物抑制PLK1的活性。結(jié)果:共合成了9個(gè)化合物通過(guò)NMR和MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。并對(duì)其進(jìn)行了酶水平的活性測(cè)試。其中化合物ZT-8(87.1%)抑制作用高于陽(yáng)性對(duì)照Z(yǔ)T-2(85.9%)。
【學(xué)位授予單位】：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914

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本文編號(hào)：2714541