【摘要】：口服是臨床優(yōu)選給藥方式,由于簡便性和安全性,更容易被患者所接受。然而,由于口服藥物在吸收之前會發(fā)生首過效應,影響其生物利用度。與首過效應相關(guān)的酶類在肝臟、腸道中較為豐富,尿苷二磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶(UGT)就是其中的一種,該酶會對酚類化合物進行降解,使其發(fā)生葡萄糖醛酸化反應,生成無藥理活性的代謝產(chǎn)物,減少血藥濃度,使其生物利用度降低。木豆素(CSA)是一種天然酚類化合物,因其抗氧化特性,而具有廣泛的藥理活性。然而UGT代謝嚴重的限制了 CSA的口服生物利用度,使其不能很好的發(fā)揮藥效。因此,抑制UGT代謝是提高CSA 口服吸收、增強藥效的有效途徑。本研究建立了高效液相色譜(HPLC)方法對CSA進行含量檢測,并對CSA的體內(nèi)、體外檢測方法進行了全面的方法學驗證;制備了有抑制UGT活性自微乳(SME-1)處方:油相 Labrafil,乳化劑 RH40/Labrasol,助乳化劑 PEG400(w/w/w=2:6:2);無抑制UGT活性的自微乳(SME-2)處方:油相大豆油,乳化劑OP-10,助乳化劑丙三醇(w/w/w=1:4.5:4.5);并對制備的自微乳SME-1和SME-2的粒徑、電位、分布、載藥量及體外釋放進行表征和測定;通過對自微乳SME-1及SME-2對Caco-2細胞實驗,探討自微乳的攝取、轉(zhuǎn)運機制;通過離體腸外翻實驗,探討木豆素自微乳對小腸吸收、代謝的影響;最后將SME-1、SME-2及原藥經(jīng)灌胃給予大鼠后,采用HPLC檢測CSA及其代謝產(chǎn)物(CSA-G)的血藥濃度,計算藥代動力學參數(shù),評價SME-1對CSA藥代動力學特性的影響。結(jié)果顯示:CSA體內(nèi)、體外HPLC方法學考察均符合相應要求。SME-1與SME-2粒徑分別為25.69 nm和22.45 nm,電位分別為-8.06 mV和-10.46 mV,載藥量皆為40 mg/g。SME-1和SME-2的藥物釋放在12 h分別達到48.58%和55.23%。Caco-2細胞攝取和轉(zhuǎn)運實驗結(jié)果表明:細胞對木豆素的攝取量SME-1組明顯高于SME-2組;對木豆素轉(zhuǎn)運速率SME-1組高于SME-2組。離體腸外翻實驗結(jié)果顯示,在120 min內(nèi),SME-1組CSA轉(zhuǎn)運百分含量最高,為7.79%;而另外兩組SME-2和原藥組僅僅達到了 1.17%和0.7%。藥代動力學結(jié)果顯示,與SME-2組比SME-1將CSA生物利用度從35.40%提高至57.26%,同時SME-1組顯著抑制CSA在體內(nèi)的UGT代謝。總之,SME-1通過調(diào)控腸道UGT代謝,提高了 CSA生物利用度。
【學位授予單位】：哈爾濱商業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96
【圖文】：

ＳＭＥ－１和ＳＭＥ－２木豆素自微乳其粒徑、電位、分布和載藥量實驗結(jié)果見表３—丨，聊＆丨粒徑逡逑為邋２５．６９±０＿５７邋灥，電位為－８．０６±０．３４２邋ｍＶ，丨）ＤＩ邋為邋０．１０±０．０３；邋ＳＭＥ－２邋粒徑為邋２２．４５±０．１３逡逑ｎｍ，電位為－１０．４６±０．５１ｍＶ，邋ＰＤＩ為０．２６±０．０１；粒徑和電位圖分布見圖３－１。逡逑晸灥：：：丨：：：丨逡逑３１￣．邋邋邐邐邐邐＾邋■邋■邋．Ｖ．．，邋邋邋邋邋邋邋邐逡逑３－１邐１邐ｎ邐１”邐１３３３邐彳邋３３３３逡逑ＳＭＥ－１邋ｓｉｚｅ逡逑３０ｒ邐邐邐＿邐＿邐逡逑卜價；：．…．逡逑｜１°邐；邐：Ｋ２邐？逡逑０．１邐１邐１０邐１００邐１０００邐１ＣＫ）００逡逑ｒ＊：＿邋／邋ｊ邐＊逡逑ＳＭＥ－２邋ｓｉｚｅ逡逑－２４－逡逑

邐５逡逑Ｔｉｍｅ邋（ｈ）逡逑圖３－２兩種木豆素自微乳和原藥體外釋放結(jié)果，Ａ圖為２４ｈ釋放結(jié)果，Ｂ圖為４１ｉ釋放結(jié)果（ｎ邋＝邋３，邋ｍｅａｎ土逡逑ＳＤ）邋0逡逑Ｆｉｇ．邋３－２邋Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ邋ｏｆ邋ＣＳＡ邋ｒｅｌｅａｓｅｄ邋ａｓ邋ａ邋ｆｕｎｃｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｔｉｍｅ邋ｆｒｏｍ邋ｆｒｅｅ邋ｄｒｕｇ邋ｏｒ邋ＳＭＥＤＤＳ，邋Ａ邋ｓｈｏｗｓ邋ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ｏｆ邋２４ｈ逡逑ｒｅｌｅａｓｅ，邋ａｎｄ邋Ｂ邋ｓｈｏｗｓ邋ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔ

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

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3 劉亞e

本文編號：2714637