【摘要】：成纖維細(xì)胞生長因子受體(Fibroblast growth factor receptor,FGFR)屬于受體酪氨酸激酶家族的重要成員之一,主要由四種亞型組成,在人體的生理調(diào)節(jié)中發(fā)揮著非常重要的作用。但是當(dāng)內(nèi)環(huán)境紊亂,由于FGFR的擴(kuò)增、突變和致癌融合等原因會引起FGF/FGFR信號通路的異常激活,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、分化,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此,FGFR被認(rèn)為是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。目前,多種在臨床研究的FGFR抑制劑僅對FGFR(1-3)具有較好的抑制活性,而對FGFR4抑制活性較差。研究表明,異常的FGF19/FGFR4與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此,靶向FGFR(1-4)的小分子抑制劑可以能夠提供更為廣泛的治療效果。本論文基于課題組前期發(fā)現(xiàn)的吲唑類的FGFR(1-3)抑制劑2-2作為先導(dǎo)化合物,在其近溶劑端苯環(huán)上引入丙烯酰胺作為Michael加成受體,期望能夠和鉸鏈區(qū)Cys477形成共價(jià)結(jié)合,初步設(shè)計(jì)了吲唑類pan-FGFR抑制劑(series 1-3),總共合成了36個(gè)新化合物(3-19a-n,3-24-a-x),并對其進(jìn)行生物活性研究。我們首先進(jìn)行初步的構(gòu)效關(guān)系研究,發(fā)現(xiàn)了代表性化合物3-24b對FGFR1和FGFR4的IC_(50)值分別為5.9和15 nM;且能夠有效的抑制SNU-16和Hep3B細(xì)胞的增殖(IC_(50)值分別為47.4和517.0 nM)。此外,通過SUN-16模型的小鼠體內(nèi)藥效學(xué)是研究表明,當(dāng)給藥劑量為10 mg/kg且每天給藥一次時(shí),3-24b能夠有效的抑制腫瘤生長,抑瘤率達(dá)到67.93%,與陽性對照AZD4547仍有些許差距。為了進(jìn)一步改善化合物3-24b的理化性質(zhì)以及生物活性,我們對處于近溶劑區(qū)苯環(huán)的取代基進(jìn)行優(yōu)化(series 2-3),最終發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞活性最優(yōu)的化合物3-24i(SNU-16:IC_(50)=7.0 nM;Hep3B:IC_(50)=143.7 nM),達(dá)到了陽性化合物AZD4547和BLU9931同樣的細(xì)胞活性水平。目前,正在對化合物3-24i進(jìn)行代謝穩(wěn)定性、體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)藥效學(xué)研究。期望本研究發(fā)現(xiàn)的pan-FGFR抑制劑,為開發(fā)新型的靶向抗腫瘤藥物提供了重要的參考。
【圖文】：

南京中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章ＦＧＦＲ及其抑制劑的研究進(jìn)展逡逑、酪氨酸激酶與腫瘤逡逑根據(jù)美國《Ａ邋Ｃａｎｃｅｒ邋Ｊｏｕｒｎａｌ邋ｆｏｒ邋Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ》最新發(fā)布的一份全球癌癥統(tǒng)計(jì)告顯示，２０１８年有１８１０萬新發(fā)癌癥病例和９６０萬癌癥死亡病例［１］。其中，逡逑有３８０．４萬新增病例和２２９．６萬死亡病例，相比較于其他國家，我國癌癥率和死亡率最高。在世界各地，肺癌是發(fā)病率（分別占總病例的１１．６％）率（占癌癥死亡總數(shù)的１８．４％）最高的一類癌癥，其次女性乳腺癌、前列結(jié)直腸癌都有著高發(fā)病率和死亡率［１，２］。因此，癌癥己經(jīng)成為威脅人類生命重大疾病。逡逑

成纖維細(xì)胞增殖的成分，被稱作為ｂＦＧＦ或者ＦＧＦ２Ｗ。ＦＧＦ屬于一類生長因子逡逑受體，包括２３個(gè)家庭成員組成［７］。根據(jù)序列同源性和結(jié)構(gòu)特征，可以將ＦＧＦ家逡逑族分為六個(gè)亞型家族（圖１－２）：包括五個(gè)旁系家族和六個(gè)內(nèi)分泌家族。五個(gè)旁分逡逑泌亞家族是ＦＧＦ１亞家族（ＦＧＦ１和ＦＧＦ２），邋ＦＧＦ４亞家族（ＦＧＦ４，，邋ＦＧＦ５和ＦＧＦ６），逡逑ＦＧＦ７邋亞家族（ＦＧＦ３，ＦＧＦ１０，ＦＧＦ７邋和邋ＦＧＦ２２），邋ＦＧＦ８邋亞家族（ＦＧＦ８，邋ＦＧＦ１７逡逑和ＦＧＦ１８）和ＦＧＦ９亞家族（ＦＧＦ９，邋ＦＧＦ１６和ＦＧＦ２０）。經(jīng)典ＦＧＦ家族成員被逡逑認(rèn)為是旁分泌因子，其在胚胎發(fā)育期間調(diào)節(jié)組織和器官的形成。此外，ＦＧＦ１９亞逡逑家族成員（ＦＧＦ１９，ＦＧＦ２１和Ｒ３Ｆ２３）是屬于內(nèi)分泌ＦＧＦ家族。其他ＦＧＦ成員逡逑如ＦＧＦ１１－ＦＧＦ１４未被分類為上述六個(gè)亞家族，但它們與其他ＦＧＦ家族成員高度逡逑２逡逑
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914

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本文編號：2711820