【摘要】：胃酸相關(guān)性疾病(ARDs)是一類(lèi)胃酸與發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)的上消化道疾病,包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃腸道潰瘍、胃炎、十二指腸炎、Zollinger-Ellison綜合征及非甾體類(lèi)抗炎藥引發(fā)的消化道疾病。ARDs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。在中國(guó),ARDs已經(jīng)成為重大疾病之一,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量,并給患者帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 在臨床上,質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)已被廣泛應(yīng)用于ARDs的治療,是此類(lèi)疾病的主要治療藥物。由于存在一些局限性,PPIs對(duì)于某些病人的夜間胃酸分泌的抑制作用是不足的,夜間酸突破現(xiàn)象普遍存在,影響了治療效果。由此推動(dòng)產(chǎn)生了新的抑酸劑研究領(lǐng)域：鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB)。不同于傳統(tǒng)PPIs, P-CABs主要對(duì)質(zhì)子泵(H+, K+-ATPase)中的K+起競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,是一種可逆性的K+競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。由于本藥的抑酸效果獨(dú)立于質(zhì)子泵的活性狀態(tài),臨床上能夠顯著降低夜間酸突破發(fā)生的概率。 TAK-438(5-(2-氟苯基)=N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H=吡咯-3-甲胺富馬酸鹽)是武田制藥公司(Takeda)研制的一種鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB),體外活性實(shí)驗(yàn)表明該化合物抑制質(zhì)子泵的能力是蘭索拉唑的400倍,其相對(duì)于Na+,K+-ATPase的選擇性在500倍以上。在培養(yǎng)的兔胃腺組織中,TAK-438比蘭索拉唑顯示出更高的富集率和更慢的清除率,這使其在體內(nèi)擁有更強(qiáng)的效能和更持久的抑酸作用。TAK-438已于2011年9月進(jìn)入臨床三期研究,目前處于臨床研究尾聲。但是該化合物的水溶性很差,很大程度上影響了它的口服吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù)和生物利用度,限制了該化合物發(fā)揮其抑酸作用。TAK-438的劑型僅能為片劑,無(wú)法滿(mǎn)足吞咽困難及其他不適合使用片劑的ARDs患者的醫(yī)療需求。 在本課題中,我們?cè)O(shè)計(jì)了以TAK-438母體5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺為活性化合物的水溶性有機(jī)酸鹽。這可以解決TAK-438水溶性很差的問(wèn)題,提高其生物利用度,更快、更有效地治療胃酸相關(guān)性疾病,同時(shí)滿(mǎn)足不同的臨床用藥需求。 本課題通過(guò)修正后的工藝路線,成功合成了四種TAK-438有機(jī)酸鹽,包括焦谷氨酸鹽、乳酸鹽、乙磺酸鹽和丙二酸鹽,其結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜、X射線粉末衍射、熔點(diǎn)等進(jìn)行了分析確證。對(duì)目標(biāo)有機(jī)酸鹽進(jìn)行了水中溶解度測(cè)試,水溶性順序?yàn)榻构劝彼猁}、乳酸鹽(極易溶解)乙磺酸鹽、丙二酸鹽(易溶)TAK-438(富馬酸鹽,極微溶解),在水中,焦谷氨酸鹽的溶解度是富馬酸鹽的1000倍以上,大大改善了TAK-438的溶解度。 SD大鼠體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)中,TAK-438焦谷氨酸鹽的起效比TAK-438更快,可將起效時(shí)間提前約1小時(shí)；Wistar大鼠口服給藥吸收動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中,TAK-438焦谷氨酸鹽的吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù)較TAK438有很大提升。TAK-438焦谷氨酸鹽具有出色的水溶性和吸收動(dòng)力學(xué)性質(zhì),為將來(lái)進(jìn)行毒理學(xué)、體內(nèi)生物利用度等進(jìn)一步研究打下了一定的基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5;R965

【共引文獻(xiàn)】

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2 鄧潤(rùn)成;;益氣健脾湯治療功能性消化不良110例[J];光明中醫(yī);2014年02期

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6 馬靜;顧s鉈，

本文編號(hào)：2708417