發(fā)布時間：2020-06-11 18:23

【摘要】：隨著藥物合成技術(shù)的不斷提高,醫(yī)藥研究者們希望能夠找到更高效、便捷、綠色環(huán)保的合成路線來制備藥物。機械化學(xué)技術(shù)作為一種潛力巨大的交叉學(xué)科技術(shù),已經(jīng)成功應(yīng)用于眾多藥物合成反應(yīng)中,憑借其獨特的優(yōu)勢,受到越來越多化學(xué)研究者的關(guān)注。本論文主要研究機械化學(xué)條件下的Heck偶聯(lián)反應(yīng)和氧化Heck偶聯(lián)反應(yīng),實現(xiàn)惰性3-H吲唑及3-X(X=Br,Cl)吲唑的高效活化,制備系列3-烯基吲唑衍生物。具體內(nèi)容包括以下三章:第一章介紹了吲唑類化合物的研究進展,綜述了機械化學(xué)技術(shù)在Heck偶聯(lián)反應(yīng)和氧化Heck偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用。第二章主要研究機械化學(xué)反應(yīng)技術(shù)下的3-鹵代吲唑與烯烴間的Heck偶聯(lián)反應(yīng),對催化劑、配體、堿、添加劑、助磨劑等化學(xué)反應(yīng)條件,以及機械球磨轉(zhuǎn)速、研磨時間、研磨球填充率、研磨球直徑等機械化學(xué)參數(shù)進行了詳細(xì)考察,獲得優(yōu)選的反應(yīng)條件。通過對機械化學(xué)條件下反應(yīng)途徑的深入研究指導(dǎo)反應(yīng)優(yōu)化,為3-烯基吲唑衍生物的制備提供了一種操作簡單、快速、高效且環(huán)境友好的合成方法。最終利用上述反應(yīng)設(shè)計并優(yōu)化了一條阿西替尼藥物(腎癌靶向治療藥物)的無溶劑機械化學(xué)全合成路線。第三章主要利用機械化學(xué)技術(shù)進行1-甲基吲唑與烯烴間的氧化Heck偶聯(lián)反應(yīng),對催化劑、氧化劑、添加劑、助磨劑等化學(xué)反應(yīng)條件,及機械球磨轉(zhuǎn)速進行了詳細(xì)考察,獲得優(yōu)選的反應(yīng)條件,并對底物適用范圍進行了初步探索,最終以中等收率獲得系列3-烯基吲唑衍生物�？傊�,本文成功地利用機械化學(xué)技術(shù)進行Heck偶聯(lián)和氧化Heck偶聯(lián)反應(yīng),制備得到各種3-烯基吲唑衍生物及阿西替尼藥物,拓寬了機械化學(xué)技術(shù)在藥物合成反應(yīng)中的應(yīng)用范圍。
【圖文】：

5 KBr 5.0 63 / tra6 NaCl 5.0 27 / 57 -Al2O3(neutral) 5.0 20 / 68 sand 5.0 30 / 1ce of grinding auxiliary on the Heck reaction: 1a (1.5 mmol), 2a (2.25 mmol), ), PPh3(10 mol%), TEA (1.8 mmol), TBAB (5 mol%), and grinding auxilin 80 mL stainless steel vessel along with 173 stainless-steel balls (dMB= 6 mmmilling at 800 rpm for 90 min.機械球磨參數(shù)對反應(yīng)的影響tolle[60]等人在開展機械力促進的 Knoevenagel、Suzuki Miyaura 反，機械球磨參數(shù)對不同化學(xué)反應(yīng)的順利進行起到至關(guān)重要的作用影響反應(yīng)的各類機械球磨參數(shù)包括球磨時間（t）、球磨轉(zhuǎn)速（νrot（dMB）及研磨球填充率（ФMB）等進行詳細(xì)的考察篩選。

綜合考察球磨時間（t）和球磨轉(zhuǎn)速（νrot）對反應(yīng)的影響。結(jié)果如示，當(dāng)轉(zhuǎn)速從 600 rpm 提高到 800 rpm，產(chǎn)物 3aa 的收率大幅提升； 60 min 延長到 90 min，產(chǎn)物收率同樣有明顯地提升。進一步提高應(yīng)時間，反應(yīng)情況不但未能得到改善，反而產(chǎn)物收率有所下降。因 800 rpm 及 90 min 為反應(yīng)的優(yōu)選轉(zhuǎn)速與時間。下來，筆者對不銹鋼研磨球的直徑（dMB）與研磨球填充率（MB察（Figure 2-2）發(fā)現(xiàn)，研磨球填充率MB= 0.293 時，直徑為 6 m效果最佳，產(chǎn)物 3aa 的收率高達 93%，表明小直徑的球有利于反應(yīng)直徑（dMB= 8-14 mm）的研磨球來說，在相同的填充率下，研磨反應(yīng)效果越不理想。使用同一直徑的研磨球時，隨著填充率的增加呈先增加后降低的趨勢。此外，，對于所有尺寸的研磨球，當(dāng)填充9-0.33 之間時，反應(yīng)均呈現(xiàn)出較佳狀態(tài)，而填充率過大時，研磨球運行軌跡受阻，不利于反應(yīng)的進行[61]。
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914

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本文編號：2708281