【摘要】：目的與背景:表皮生長因子受體(EGFR)是腫瘤治療的重要靶點(diǎn),至吉非替尼上市以來,不斷有針對該靶點(diǎn)的小分子抑制劑新藥推出。本課題組前期設(shè)計(jì)合成了靶向EGFR的三種不同結(jié)構(gòu)類型的喹唑啉類化合物,活性研究顯示其中的四個化合物(14、16、17、18)具有較強(qiáng)抑制EGFR激酶活性和腫瘤細(xì)胞增殖的活性。本文基于課題組前期研究結(jié)果,對四個喹唑啉類化合物進(jìn)行成藥性初步研究,為化合物進(jìn)行相關(guān)深入研究提供依據(jù)。方法與結(jié)果:1、基于前期四個喹唑啉類化合物14、16、17和18的合成路線,從起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸開始,通過四步化學(xué)反應(yīng),對目標(biāo)化合物進(jìn)行合成,每步反應(yīng)條件控制良好,獲得四個目標(biāo)化合物和中間體經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。2、化合物14、16、17和18均為堿性化合物。我們在化合物的甲醇溶液中,加入鹽酸、氫溴酸、磷酸、檸檬酸和馬來酸等五種不同的無機(jī)酸和有機(jī)酸,制備了 16個相應(yīng)的鹽型化合物。3、采用HPLC對化合物游離堿及其相關(guān)鹽在人工胃液、人工腸液及生理鹽水中的溶解度進(jìn)行測定。結(jié)果表明,化合物14的檸檬酸鹽、化合物16的鹽酸鹽及氫溴酸鹽、化合物18的馬來酸鹽等溶解度明顯增加,而化合物17的五個鹽溶解度較游離堿均沒有顯著提高。在人工胃液中,化合物I4檸檬酸鹽溶解度為42.65mg/mL,與化合物14(3.26mg/mL)比增加了 13倍;化合物16鹽酸鹽為195.20mg/mL,化合物 16 氫溴酸鹽為 134.95mg/mL,與化合物 I6(16.77mg/mL)相比,溶解度分別增加了 12倍,8倍;化合物18馬來酸鹽為16.50mg/mL,與化合物18(8.80mg/mL)比,溶解度增加了 1.9倍。4、采用超高效液相色譜法和核磁共振波譜法對四個化合物進(jìn)行含量測定和相關(guān)的含量測定方法學(xué)驗(yàn)證研究。建立了超高效液相色譜(UPLC)測定四個化合物的含量的分析條件和定量分析方法�；衔锖繙y定結(jié)果分別是98.79%、97.15%、98.50%、92.14%。選擇對苯二酚為內(nèi)標(biāo)物,以氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)為溶劑,核磁共振波譜分析(qH-NMR)法測定四個化合物含量,化合物含量分別為96.55%、97.18%、98.42%、91.41%。兩種測定化合物含量的方法測得結(jié)果一致。5、化合物16及其鹽酸鹽的小鼠藥代動力學(xué)進(jìn)行初步研究。采用UPLC液相方法測定化合物16及其鹽酸鹽的小鼠血藥濃度,實(shí)驗(yàn)動物為昆明小鼠。結(jié)果表明,灌胃給藥化合物16(100mg/kg)與鹽酸鹽(100mg/kg)小鼠的藥代動力學(xué)參數(shù)如下:tmax 分別為 6.0、0.5h;t1/2 分別為 1.769±0.043、2.019±0.340h;Cmax分別為1.193±0.464、3.297±0.112mg.L-1,(P0.005)。小鼠尾部靜脈給藥化合物16 鹽酸鹽(25mg/kg)的藥動學(xué)參數(shù):tmax為 0.25h;t1/2為 0.623±0.250h;Cmax為5.475±0.524mg.L-1,(P0.005)。化合物16與其鹽酸鹽小鼠灌胃給藥的絕對生物利用度分別為34.32%、59.33%�；衔�16鹽酸鹽的絕對生物利用度較其游離堿相比,增加了 73%。結(jié)論:本文對四個喹唑啉類化合物進(jìn)行了初步成藥性評價(jià)。放大合成的四個化合物中,14、和17的純度大于98%;化合物成鹽后,溶解度有不同程度的提高,其中16鹽酸鹽比游離堿提高了 12倍,生物利用度提高了 73%。本文為上述化合物作為候選藥物進(jìn)一步研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【圖文】：

酸鹽（６．６０ｍｇ／ｍＬ）、丙二酸鹽（３．９０ｍｇ／ｍＬ）和馬來酸鹽（９．８０ｍｇ／ｍＬ）后，逡逑溶解度增加了邋１３到３５倍。這是由于藥物鹽型在擴(kuò)散層表面充當(dāng)自身緩沖液，逡逑通過改變微環(huán)境的ｐＨ值來提高其溶解度。根據(jù)ｐＨ－溶解度曲線，如圖１－５所示，逡逑在小于ｐＨｍａｘ情況下（堿性化合物則大于ｐＨｍａｘ），藥物鹽型的溶解度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于逡逑其游離形式溶解度。逡逑Ｓ＇邋｜ｓＴ＝（ＢＨ％＋［Ｂｉ邐＝逡逑＇Ａ—逡逑！＼邋ｓｔ＝【ｂｈ＞［ｂ］ｓ邐１邐＂￣￣ｙ邋；邋＝ｉＡＶｉ＋【Ｈ３ｏ？］／／ｇ逡逑；＼邋ｌ邋＾ＬＢｋｄ邋＾－ｉＨｓｏｎ／＾｝邐；邐：逡逑Ｓｏｌｉｄ邋Ｐｈａｓｅ：邐ｉ邋Ｓｏｌｉｄ邋Ｐｈａｓｅ：邋＇邐Ｓｏｌｉｄ邋Ｐｈａｓｅ：邋＼邋Ｓｄｉｄ邋Ｐｈａｓｅ：逡逑Ｓａｌｔ邐＞邋Ｂａｓｅ邐Ａｃｉｄ邋！邋Ｓａｌｔ逡逑ｐＨ邐ｐＨ逡逑圖１－５邋—元酸性（堿性）化合物與鹽的ｐＨ－溶解度曲線圖［３５］逡逑Ｆｉｇ．邋１－５邋ｐＨ－ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ邋ｐｒｏｆｉｌｅ邋ｏｆ邋ａ邋ｍｏｎｏｐｒｏｔｉｃ邋ａｃｉｄ邋（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ）邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ邋ａｎｄ邋ｓａｌｔＪ３５１逡逑制備成鹽藥物，選擇合適的鹽基是關(guān)鍵。鹽基的選擇需要考慮藥物的活性逡逑成分與抗衡離子的解離常數(shù)、反應(yīng)溶劑和安全性等因素［３８］。（ｌ）ｐＫａ值是選擇逡逑５逡逑

圖３－１化合物１４標(biāo)準(zhǔn)曲線圖逡逑Ｆｉｇ．３－１邋Ｔｈｅ邋ｓｔａｎｄａｒｄ邋ｃｕｒｖｅ邋ｏｆ邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ邋１４邋ｓｔａｎｄａｒｄ邋ｓｏｌｕｔｉｏｎ逡逑．３化合物１４及其相關(guān)鹽在不溶介質(zhì)溶液中平衡溶解度的測定逡逑分�。埃玻恚滩煌軇ㄉ睇}水、人工胃液、人工腸液）置于１．５ｍＬ的逡逑中，，慢慢分次少量加入化合物１４游離堿以及其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷檸檬酸鹽以及馬來酸鹽，搖晃直至化合物不再溶解，６０°Ｃ水�。毙r(shí)，（溶液澄清，若澄清，繼續(xù)加相應(yīng)化合物，直至不再溶解），３０°Ｃ超聲３０ｍｉｎ，有溶解，繼續(xù)加相應(yīng)化合物），置于氣浴恒溫?fù)u床中，３７°Ｃ，２４ｈ后，１００００�。保保保保保保保保保�0１１１丨１１。吸取上層的飽和清液，按“３．２．１．１”項(xiàng)下色譜條件定（超出線性范圍的樣品，用流動相稀釋一定的倍數(shù)，保證樣品峰面積范圍內(nèi)），記錄峰面積。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算化合物１４游離堿以及相生理鹽水、人工胃液以及人工腸液中的平衡溶解度，并比較各溶解度情況結(jié)果見表３－１。逡逑
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2706915