【摘要】：目的與背景:表皮生長因子受體(EGFR)是腫瘤治療的重要靶點,至吉非替尼上市以來,不斷有針對該靶點的小分子抑制劑新藥推出。本課題組前期設計合成了靶向EGFR的三種不同結(jié)構類型的喹唑啉類化合物,活性研究顯示其中的四個化合物(14、16、17、18)具有較強抑制EGFR激酶活性和腫瘤細胞增殖的活性。本文基于課題組前期研究結(jié)果,對四個喹唑啉類化合物進行成藥性初步研究,為化合物進行相關深入研究提供依據(jù)。方法與結(jié)果:1、基于前期四個喹唑啉類化合物14、16、17和18的合成路線,從起始原料5-溴-2-氨基苯甲酸開始,通過四步化學反應,對目標化合物進行合成,每步反應條件控制良好,獲得四個目標化合物和中間體經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS進行結(jié)構表征。2、化合物14、16、17和18均為堿性化合物。我們在化合物的甲醇溶液中,加入鹽酸、氫溴酸、磷酸、檸檬酸和馬來酸等五種不同的無機酸和有機酸,制備了 16個相應的鹽型化合物。3、采用HPLC對化合物游離堿及其相關鹽在人工胃液、人工腸液及生理鹽水中的溶解度進行測定。結(jié)果表明,化合物14的檸檬酸鹽、化合物16的鹽酸鹽及氫溴酸鹽、化合物18的馬來酸鹽等溶解度明顯增加,而化合物17的五個鹽溶解度較游離堿均沒有顯著提高。在人工胃液中,化合物I4檸檬酸鹽溶解度為42.65mg/mL,與化合物14(3.26mg/mL)比增加了 13倍;化合物16鹽酸鹽為195.20mg/mL,化合物 16 氫溴酸鹽為 134.95mg/mL,與化合物 I6(16.77mg/mL)相比,溶解度分別增加了 12倍,8倍;化合物18馬來酸鹽為16.50mg/mL,與化合物18(8.80mg/mL)比,溶解度增加了 1.9倍。4、采用超高效液相色譜法和核磁共振波譜法對四個化合物進行含量測定和相關的含量測定方法學驗證研究。建立了超高效液相色譜(UPLC)測定四個化合物的含量的分析條件和定量分析方法�；衔锖繙y定結(jié)果分別是98.79%、97.15%、98.50%、92.14%。選擇對苯二酚為內(nèi)標物,以氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)為溶劑,核磁共振波譜分析(qH-NMR)法測定四個化合物含量,化合物含量分別為96.55%、97.18%、98.42%、91.41%。兩種測定化合物含量的方法測得結(jié)果一致。5、化合物16及其鹽酸鹽的小鼠藥代動力學進行初步研究。采用UPLC液相方法測定化合物16及其鹽酸鹽的小鼠血藥濃度,實驗動物為昆明小鼠。結(jié)果表明,灌胃給藥化合物16(100mg/kg)與鹽酸鹽(100mg/kg)小鼠的藥代動力學參數(shù)如下:tmax 分別為 6.0、0.5h;t1/2 分別為 1.769±0.043、2.019±0.340h;Cmax分別為1.193±0.464、3.297±0.112mg.L-1,(P0.005)。小鼠尾部靜脈給藥化合物16 鹽酸鹽(25mg/kg)的藥動學參數(shù):tmax為 0.25h;t1/2為 0.623±0.250h;Cmax為5.475±0.524mg.L-1,(P0.005)�；衔�16與其鹽酸鹽小鼠灌胃給藥的絕對生物利用度分別為34.32%、59.33%�；衔�16鹽酸鹽的絕對生物利用度較其游離堿相比,增加了 73%。結(jié)論:本文對四個喹唑啉類化合物進行了初步成藥性評價。放大合成的四個化合物中,14、和17的純度大于98%;化合物成鹽后,溶解度有不同程度的提高,其中16鹽酸鹽比游離堿提高了 12倍,生物利用度提高了 73%。本文為上述化合物作為候選藥物進一步研究提供了實驗依據(jù)。
【圖文】：

酸鹽（６．６０ｍｇ／ｍＬ）、丙二酸鹽（３．９０ｍｇ／ｍＬ）和馬來酸鹽（９．８０ｍｇ／ｍＬ）后，逡逑溶解度增加了邋１３到３５倍。這是由于藥物鹽型在擴散層表面充當自身緩沖液，逡逑通過改變微環(huán)境的ｐＨ值來提高其溶解度。根據(jù)ｐＨ－溶解度曲線，如圖１－５所示，逡逑在小于ｐＨｍａｘ情況下（堿性化合物則大于ｐＨｍａｘ），藥物鹽型的溶解度遠遠大于逡逑其游離形式溶解度。逡逑Ｓ＇邋｜ｓＴ＝（ＢＨ％＋［Ｂｉ邐＝逡逑＇Ａ—逡逑�。苠澹螅簦健荆猓瑁荆郏猓荩筮姡边姡ⅲ�；邋＝ｉＡＶｉ＋【Ｈ３ｏ？］／／ｇ逡逑；＼邋ｌ邋＾ＬＢｋｄ邋＾－ｉＨｓｏｎ／＾｝邐；邐：逡逑Ｓｏｌｉｄ邋Ｐｈａｓｅ：邐ｉ邋Ｓｏｌｉｄ邋Ｐｈａｓｅ：邋＇邐Ｓｏｌｉｄ邋Ｐｈａｓｅ：邋＼邋Ｓｄｉｄ邋Ｐｈａｓｅ：逡逑Ｓａｌｔ邐＞邋Ｂａｓｅ邐Ａｃｉｄ邋！邋Ｓａｌｔ逡逑ｐＨ邐ｐＨ逡逑圖１－５邋—元酸性（堿性）化合物與鹽的ｐＨ－溶解度曲線圖［３５］逡逑Ｆｉｇ．邋１－５邋ｐＨ－ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ邋ｐｒｏｆｉｌｅ邋ｏｆ邋ａ邋ｍｏｎｏｐｒｏｔｉｃ邋ａｃｉｄ邋（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ）邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ邋ａｎｄ邋ｓａｌｔＪ３５１逡逑制備成鹽藥物，選擇合適的鹽基是關鍵。鹽基的選擇需要考慮藥物的活性逡逑成分與抗衡離子的解離常數(shù)、反應溶劑和安全性等因素［３８］。（ｌ）ｐＫａ值是選擇逡逑５逡逑

圖３－１化合物１４標準曲線圖逡逑Ｆｉｇ．３－１邋Ｔｈｅ邋ｓｔａｎｄａｒｄ邋ｃｕｒｖｅ邋ｏｆ邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ邋１４邋ｓｔａｎｄａｒｄ邋ｓｏｌｕｔｉｏｎ逡逑．３化合物１４及其相關鹽在不溶介質(zhì)溶液中平衡溶解度的測定逡逑分�。埃玻恚滩煌軇ㄉ睇}水、人工胃液、人工腸液）置于１．５ｍＬ的逡逑中，，慢慢分次少量加入化合物１４游離堿以及其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷檸檬酸鹽以及馬來酸鹽，搖晃直至化合物不再溶解，６０°Ｃ水�。毙r，（溶液澄清，若澄清，繼續(xù)加相應化合物，直至不再溶解），３０°Ｃ超聲３０ｍｉｎ，有溶解，繼續(xù)加相應化合物），置于氣浴恒溫搖床中，３７°Ｃ，２４ｈ后，１００００�。保保保保保保保保�，１0１１１丨１１。吸取上層的飽和清液，按“３．２．１．１”項下色譜條件定（超出線性范圍的樣品，用流動相稀釋一定的倍數(shù)，保證樣品峰面積范圍內(nèi)），記錄峰面積。按外標法以峰面積計算化合物１４游離堿以及相生理鹽水、人工胃液以及人工腸液中的平衡溶解度，并比較各溶解度情況結(jié)果見表３－１。逡逑
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914

【參考文獻】

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本文編號：2706915