【摘要】：葡萄糖響應型胰島素遞送系統(tǒng),由于其能夠根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)胰島素的釋放量而控制平穩(wěn)的血糖,被認為是極具前景的糖尿病治療方法。與傳統(tǒng)療法相比,它們可以減少潛在的毒性,提高患者的依從性。鑒于此,我們構建了一種能夠自動調(diào)節(jié)胰島素釋放量的葡萄糖響應型藥物傳遞系統(tǒng)。該藥物遞送系統(tǒng)以介孔納米二氧化硅(MSN)作為藥物儲庫,在其表面修飾葡萄糖敏感元件羧基苯硼酸(CPBA)形成CPBA-MSN納米粒。然后,將胰島素(INS)通過物理吸附作用負載在MSN的孔道內(nèi)(CPBA-MSN/INS),聚陰離子多糖海藻酸鈉(SA)作為堵孔劑通過酰胺化反應包裹在CPBA-MSN/INS的表面(SA/CPBA-MSN/INS),成功創(chuàng)建了葡萄糖響應型的藥物遞送系統(tǒng)。通過粒徑、Zeta電位、紫外光譜、透射電鏡、熱重分析、X-射線衍射等對SA/CPBA-MSN/INS進行表征,進而確定最佳處方。該系統(tǒng)平均粒徑約為195nm,Zeta電位約為-32.3 mV,SA和CPBA的最佳質(zhì)量比為2:1,最佳藥載比為3:1,制劑中的INS含量為261 mg/g。體外藥物釋放結果顯示,葡萄糖濃度為2mg/mL時,12 h的胰島素累積釋放量為36.81%;葡萄糖濃度為5 mg/mL時,累積釋放量高達75.35%,這說明SA/CPBA-MSN/INS具有葡萄糖濃度響應性。此外,通過考察其可逆釋放行為發(fā)現(xiàn),SA/CPBA-MSN/INS具有反復“開-關”釋放INS的特性。以Hela細胞為模型,采用SRB法,考察了SA/CPBA-MSN及SA/CPBA-MSN/INS的細胞毒性。結果顯示,即使樣品濃度為500μg/mL時,Hela細胞的生存率仍高達96%左右,這說明該藥物轉運系統(tǒng)是安全低毒的。體外溶血實驗表明,載體SA/CPBA-MSN及制劑SA/CPBA-MSN/INS均具有良好的血液相容性。體內(nèi)安全性研究表明,SA/CPBA-MSN/INS對健康小鼠的血糖沒有顯著的影響,能夠有效地避免低血糖反應,為下一步進行體內(nèi)研究奠定基礎。在體內(nèi)活性研究中,選用鏈脲佐菌素(STZ)為糖尿病動物模型誘導劑,成功構建了I型糖尿病大鼠及小鼠模型。體內(nèi)血糖敏感性實驗結果表明,單次注射SA/CPBA-MSN/INS可以使糖尿病小鼠的血糖維持正常水平長達12 h。另外,藥代動力學結果顯示,SA/CPBA-MSN/INS組的藥-時曲線下面積分別是Novolin R和Novolin 30R組的4及1.7倍,SA/CPBA-MSN/INS組平均滯留時間接近于11 h,分別是Novolin R和Novolin 30R組3.7及1.6倍,以上結果說明SA/CPBA-MSN/INS的生物利用度最高,具有明顯的緩釋效果。SA/CPBA-MSN的體內(nèi)分布結果表明,該載體系統(tǒng)可顯著延長制劑在體內(nèi)的滯留時間。另外,藥效學結果顯示,皮下注射SA/CPBA-MSN/INS能夠有效地改善脂質(zhì)代謝紊亂及糖尿病所引起的肝臟損傷。綜上所述,本課題構建的藥物遞送系統(tǒng)SA/CPBA-MSN/INS具有“開-關”釋放胰島素特性和良好的生物相容性,在治療糖尿病方面具有潛在的應用前景。
【圖文】：

PBA與葡萄糖的可逆平衡

藥物遞送系統(tǒng)SA/CPBA-MSN/INS的合成及葡萄糖響應型藥物釋放示意圖
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R96

【參考文獻】

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本文編號：2707093