發(fā)布時間：2020-06-10 12:31

【摘要】：目的抗生素的反復使用和濫用導致耐藥細菌的出現和擴散,對人類的健康和生命造成嚴重威脅。截短側耳素及其衍生物因為具有獨特的作用機制并且沒有顯著的交叉耐藥性,成為極具研究價值的化學實體。因此,尋找抗菌活性顯著并能對抗耐藥菌的截短側耳素衍生物對感染性疾病的治療具有重要的意義。方法設計了一系列結構新穎的截短側耳素衍生物,并確定了目標化合物的合成路線:以截短側耳素為起始原料,經磺酸酯化、取代和氧化反應合成得到目標化合物。通過瓊脂稀釋法,以瑞他莫林和阿扎姆林為陽性對照藥,測定了目標化合物對甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌(MSEE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌(VISA)共5種革蘭氏陽性菌的抗菌活性。結果本文設計并合成得到37個截短側耳素衍生物,目標化合物及中間體的化學結構均經過HRMS,~1HNMR和~(13)CNMR的確證�？垢锾m氏陽性菌活性測試結果表明:(1)10個目標化合物(3B,3D,3E,4B,4C,4F,5A,5C,5D和5E)對多種受試革蘭氏陽性菌的抗菌活性優(yōu)于陽性對照藥,或與其相當。化合物3D、3E、4B、4D的抗菌活性最好,MIC值均0.06μg/mL。(2)與亞砜型截短側耳素衍生物相比,相應的硫醚型截短側耳素衍生物的抗菌活性較好。硫醚結構對截短側耳素衍生物的抗菌活性至關重要。(3)化合物3B、3D和3E對耐藥菌(MRSE、MRSA和VISA)均具有與陽性對照相當至優(yōu)異的抗菌活性。在嘧啶環(huán)上引入羥基時,目標化合物3B和3C的抗菌活性明顯降低,并且隨著羥基數目的增加,這種降低程度越顯著。當引入氨基時,化合物3D的抗菌活性與無取代嘧啶化合物3A相當,優(yōu)于陽性對照藥阿扎姆林,與瑞他莫林相當。在嘧啶環(huán)上引入甲氧基可保持其抗菌活性不變。(4)目標化合物的抗菌活性隨著五元芳雜環(huán)上的氮原子數的增加而降低;但如果在五元芳雜環(huán)上引入氨基,則能夠增加目標化合物的抗菌活性。(5)當C22位為苯并噻唑取代時,無論是硫醚型化合物還是亞砜型化合物的抗菌活性均優(yōu)于苯并VA唑和苯并咪唑取代的化合物,特別是對MSSA、MRSA和VISA菌株。苯并噻唑取代的硫醚型化合物5A表現出強烈的抑制作用,MIC值≤0.06μg/mL。但是在苯并噻唑環(huán)上引入氯原子,則會導致活性的明顯降低。當硫原子被其生物電子等排體氧原子和亞胺取代時,對MSEE和MRSE菌株的抗菌活性保留,但對MSSA、MRSA和VISA菌株的抑制作用明顯降低。在苯并咪唑環(huán)上引入甲氧基可以獲得與化合物5A相當或更好的抗菌活性。結論本文在C14側鏈末端引入芳香雜環(huán)不僅豐富了截短側耳素衍生物的結構多樣性,還有助于開闊該類抗生素的設計思路。所總結的構效關系可以為今后截短側耳素衍生物的研究提供有價值的線索。
【圖文】：

圖 1 2000-2015 年中國抗生素使用情況趨勢圖一、截短側耳素簡介圖 2 截短側耳素的結構式截短側耳素（Pleuromutulin，CAS：125-65-5，分子式：C22H34O5，，分子378.51）是哥倫比亞科學家 Kavanagh F 于 1951 年首次從擔子菌綱側耳Pleurotus mutilus (Fr.) Sacc.和 Pleurotus Passeckerianus Pilat 菌中分離提取

8圖 2 截短側耳素的結構式leuromutulin，CAS：125-65-5，分子式亞科學家 Kavanagh F 于 1951 年首次r.) Sacc.和 Pleurotus Passeckerianus]。Birch 于 1966 年確定了截短側耳素的。
【學位授予單位】：錦州醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96

【參考文獻】

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1 趙倩華;;抗生素的合理應用[J];中國醫(yī)藥科學;2011年05期

本文編號：2706296