【摘要】：目的:建立測定替考拉寧(Teicoplanin)在人血漿中濃度的高效液相色譜法(High performance liquid chromatography,HPLC);通過對靜脈滴注替考拉寧抗革蘭氏陽性菌感染的重癥患者(Critically ill patients)的治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring,TDM),探索其在重癥患者中的藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)特征;采用多元逐步回歸的統(tǒng)計方法研究影響替考拉寧谷濃度(Trough blood concentration,C_0)的相關(guān)因素;記錄患者治療期間及前后的體征、細(xì)菌培養(yǎng)、實驗室檢查等指標(biāo)以及可能與替考拉寧相關(guān)的不良反應(yīng),評價替考拉寧治療革蘭氏陽性菌感染的有效性和安全性;在重癥患者中進(jìn)行不同劑量對照研究,觀察劑量對血藥谷濃度以及療效的影響,更好協(xié)助臨床決策的制定。方法:1、HPLC法測定替考拉寧的人血漿濃度:采用內(nèi)標(biāo)法和外標(biāo)法,色譜柱:Waters System-C_(18)色譜柱(250 mm×4.6 mm,5?m,Waters);流動相:0.01 mol/L磷酸二氫鈉緩沖液(pH 2.53):乙腈(75:25,V/V);流速:1.2 mL/min;紫外檢測波長:215 nm。2、替考拉寧在重癥患者中的治療藥物監(jiān)測及影響因素分析研究:前瞻性按照入排標(biāo)準(zhǔn)收錄2017年7月至2019年1月入院重癥患者應(yīng)用替考拉寧治療革蘭氏陽性菌感染患者58例,收集所有患者在使用替考拉寧第四天給藥前血樣,離心取血漿,-20℃保存待檢。應(yīng)用HPLC法測定替考拉寧的血漿濃度。為研究重癥患者的替考拉寧PK特點,將相關(guān)數(shù)據(jù)使用SPSS 25.0統(tǒng)計分析重癥患者C_0的影響因素:以C_0為因變量,以白細(xì)胞(White blood cell,WBC)、中性粒細(xì)胞比例(Percentage of neutrophils,Neu)、血肌酐(Serum creatinine,Cr)、及超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)等為自變量使用逐步法進(jìn)行多元逐步回歸分析進(jìn)行統(tǒng)計分析。3、血液科重癥患者不同劑量的替考拉寧治療藥物監(jiān)測和分析:自2017年10月至2019年1月嚴(yán)格按照入選及排除標(biāo)準(zhǔn)前瞻性納入我院血液科患有嚴(yán)重疾病的患者使用替考拉寧治療革蘭氏陽性菌(Gram-positive bacterium)感染并進(jìn)行TDM的患者。其中要求實驗組的給藥方案為負(fù)荷劑量600 mg,q12h,3劑,維持劑量600 mg,qd;對照組的給藥方案為負(fù)荷劑量400 mg,q12h,3劑,維持劑量400 mg,qd。測定患者第四天給藥前血樣的血藥濃度。比較兩組患者的血藥濃度、療效以及安全性。結(jié)果:1、HPLC法測定替考拉寧的人血漿濃度:本研究所建立用于測定替考拉寧濃度的內(nèi)標(biāo)法和外標(biāo)法的有效測定線性范圍均為3.125~100 mg/L,且定量下限為3.125 mg/L,精密度RSD均≤6.44%,回收率為90%~96%,其RSD為1.42%。2、替考拉寧在重癥患者中的治療藥物監(jiān)測及影響因素分析研究:嚴(yán)格按照入排標(biāo)準(zhǔn)納入58例患者(39名男性和19名女性)。C_0測定結(jié)果范圍為0~22.6 mg/L,中值谷濃度為8.90(5.90,10.75)mg/L。依據(jù)《中國國家處方集分析》中的參考值,患者血漿中的替考拉寧有效谷濃度為10~25 mg/L。58例次監(jiān)測結(jié)果在三個濃度區(qū)間10 mg/L、10~15 mg/L、15 mg/L的分布分別為32例、22例、4例,各占總監(jiān)測結(jié)果例次的55.2%、37.9%、6.9%。多元逐步回歸分析結(jié)果提示影響C_0的相關(guān)因素為hs-CRP和性別,此結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。接受替考拉寧治療的58位患者中41人治療成功,有效率為70.7%。在研究過程中無人發(fā)生不良反應(yīng)。根據(jù)C_0進(jìn)行分組,32人的C_0小于10 mg/L,21人治療有效,有效率為63.6%;C_0在10~15 mg/L范圍內(nèi)共有24人,其中18人治療有效,有效率為75%;另有2人的C_0高于15 mg/L,2人治療均有效。3、血液科重癥患者不同劑量的替考拉寧治療藥物監(jiān)測和分析:共納入17例患者,其中實驗組9例,對照組8例。實驗組9例入組患者的監(jiān)測結(jié)果有1例小于10 mg/L、4例在10~15 mg/L范圍內(nèi)、4例超過15 mg/L;7人治療成功,有效率為77.8%。治療期間,無與替考拉寧相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。對照組8例入組患者的監(jiān)測結(jié)果中小于10 mg/L為5例、在10~15 mg/L范圍內(nèi)為1例、超過15mg/L為2例,5人治療成功,有效率為62.5%。結(jié)論:1、本研究所建立的HPLC檢測替考拉寧血藥濃度方法,準(zhǔn)確度高、穩(wěn)定且操作性強,可用于分析研究生物樣本,為完成替考拉寧血藥濃度監(jiān)測和進(jìn)一步研究提供可信的數(shù)據(jù)。2、重癥患者體內(nèi)的替考拉寧存在個體差異,腎功能、hs-CRP和性別為其影響因素。3、替考拉寧谷濃度和療效相關(guān),為提高療效應(yīng)對患者進(jìn)行TDM。推薦對使用替考拉寧的患者進(jìn)行常規(guī)TDM。4、在重癥患者中的替考拉寧標(biāo)準(zhǔn)化給藥方案可以在臨床藥師和醫(yī)師根據(jù)患者的腎功能水平調(diào)整劑量的基礎(chǔ)上,再根據(jù)患者的自身情況(如hs-CRP和性別)和TDM監(jiān)測結(jié)果調(diào)整維持劑量,以達(dá)到更佳療效。5、高劑量(如負(fù)荷劑量:600 mg、q12h、3劑,維持劑量:600 mg、qd)的替考拉寧給藥方案可以更快使血液科重癥患者的血藥濃度達(dá)到目標(biāo)范圍,但此結(jié)論需要更多的臨床數(shù)據(jù)作為支持。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R969.1;O657.72

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本文編號：2705543