【摘要】：活性維生素D3,即1α,25(0H)2D3,又名骨化三醇,是維生素D3在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)功能的主要存在形式。通過(guò)作用于維生素D受體(VDR),在體內(nèi)發(fā)揮著眾多作用,包括調(diào)節(jié)鈣磷平衡、影響細(xì)胞循環(huán)、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化與增殖及調(diào)節(jié)免疫功能等,臨床上用于治療多種疾病,包括免疫疾病、骨質(zhì)疏松癥、皮膚病、心血管疾病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和癌癥等。目前合成活性維生素D3類藥物有甾體法和偶聯(lián)法,其中甾體法充分利用甾體骨架和手性,但共軛二烯的保護(hù)、最后的光照開環(huán)及熱重排反應(yīng)等存在諸多問(wèn)題,一般產(chǎn)物復(fù)雜,收率低,分離純化困難,需HPLC分離制備。偶聯(lián)法是分別合成CD環(huán)酮與A環(huán)中間體,再通過(guò)Wittig-Hormer等反應(yīng)進(jìn)行Lythgoe偶聯(lián),構(gòu)建維生素D的三烯共軛體系,避免了甾體法中光照開環(huán)及熱重排反應(yīng)的缺點(diǎn),產(chǎn)物純化簡(jiǎn)單,被廣泛應(yīng)用于A環(huán)、CD環(huán)、側(cè)鏈修飾的活性維生素D類藥物的合成。25-羥基-Grundmann酮是合成艾爾骨化醇、骨化二醇、骨化三醇等藥物的共通中間體;25-羥基-22-oxa-Grundmann酮是合成馬沙骨化醇的中間體,本課題對(duì)這兩個(gè)中間體的合成方法進(jìn)行了探討。在第一章中,對(duì)維生素D3做了簡(jiǎn)要概述,包括維生素D3的研究歷史,在人體內(nèi)代謝、調(diào)控及作用機(jī)制,介紹了目前已上市的活性維生素D3類藥物及處于臨床研究的類似物,也簡(jiǎn)要介紹了活性維生素D3的合成方法。在第二章中,系統(tǒng)總結(jié)了 25-羥基-Grundmann酮的合成方法。25-羥基-Grundmann酮一般通過(guò)三種方法合成。第一種方法通過(guò)降解VD3得到CD環(huán),而后引入25-羥基。該法雖然簡(jiǎn)潔,但25-羥基的引入并非易事。第二種方法從小分子化合物通過(guò)類似全合成方法構(gòu)建CD環(huán),一般反應(yīng)步驟多,繁瑣、效率低,不適合大規(guī)模制備。第三種方法利用解VD2制備Inhoffen-Lythgoe二醇,再在側(cè)鏈進(jìn)行修飾。該法步驟相對(duì)縮短,多用于25-羥基-Grundmann酮的合成。本研究采用第三種方法,探討了合成25-羥基-Grundmann酮合成的新方法。在文獻(xiàn)報(bào)道的25-羥基-Grundmann酮合成中,引入25-羥基側(cè)鏈時(shí),使用鈉汞齊試劑,該試劑對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重且價(jià)格非常昂貴。另外,在對(duì)仲羥基進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)中,使用TBSOTf試劑,價(jià)格昂貴且脫保護(hù)時(shí)間長(zhǎng),副產(chǎn)物多,收率低。我們以VD2為原料,經(jīng)臭氧化反應(yīng)、硼氫化鈉還原合成Inhoffen-Lythgoe二醇(71%),再將其伯羥基經(jīng)三苯基膦和碘轉(zhuǎn)化為伯碘代物。仲羥基用TES保護(hù)后,在鋅粉、氯化鎳存在下,碘代物與丁烯酮進(jìn)行麥克爾加成,再與甲基溴化鎂或甲基氯化鎂反應(yīng),引入側(cè)鏈末端甲基和25-OH。脫去TES保護(hù)基后,將仲羥基用Oxone氧化,制備25-羥基-Grundmann酮。該方法在引入側(cè)鏈過(guò)程中,避免使用對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的鈉汞齊。用TESCI代替TBSOTf,后續(xù)脫保護(hù)容易,且更便宜。整條路線重現(xiàn)性好,總收率高,適合大量制備。在第三章中,對(duì)22-oxa-25-羥基-Grundmann酮的合成方法進(jìn)行了探討。文獻(xiàn)中一般采用拜耳-維利格重排反應(yīng)引入20-酮,反應(yīng)條件苛刻,副反應(yīng)多,重現(xiàn)性差,收率低。在本研究中,將25-羥基-Grundmann酮合成中的碘代物經(jīng)E2消除反應(yīng)引入雙鍵,將仲羥基用TBS保護(hù)后,雙鍵經(jīng)臭氧化成酮,再經(jīng)手性配體(R)-CBS誘導(dǎo)的立體選擇性硼氫化還原反應(yīng),制備(20S)-仲醇中間體。最后,按文獻(xiàn)方法,合成了 22-oxa-25-羥基-Grundmann酮。該法通過(guò)構(gòu)建碳碳雙鍵,而后經(jīng)臭氧氧化,高效實(shí)現(xiàn)了 C-20酮中間體(69%)的制備。另外,在本研究過(guò)程中,對(duì)反應(yīng)后處理進(jìn)行了相應(yīng)探討,減少了柱層析,簡(jiǎn)化了操作過(guò)程,更有利于大規(guī)模制備�？傊�,本研究對(duì)25-羥基-Grundmann酮和22-oxa-25-羥基-Grundmann酮的合成進(jìn)行了探討,對(duì)一些合成步驟進(jìn)行了改進(jìn),但整個(gè)合成路線還有待于進(jìn)一步優(yōu)化。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2705131