【摘要】：活性維生素D3,即1α,25(0H)2D3,又名骨化三醇,是維生素D3在體內(nèi)發(fā)揮生物學功能的主要存在形式。通過作用于維生素D受體(VDR),在體內(nèi)發(fā)揮著眾多作用,包括調(diào)節(jié)鈣磷平衡、影響細胞循環(huán)、調(diào)節(jié)細胞分化與增殖及調(diào)節(jié)免疫功能等,臨床上用于治療多種疾病,包括免疫疾病、骨質(zhì)疏松癥、皮膚病、心血管疾病、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥和癌癥等。目前合成活性維生素D3類藥物有甾體法和偶聯(lián)法,其中甾體法充分利用甾體骨架和手性,但共軛二烯的保護、最后的光照開環(huán)及熱重排反應等存在諸多問題,一般產(chǎn)物復雜,收率低,分離純化困難,需HPLC分離制備。偶聯(lián)法是分別合成CD環(huán)酮與A環(huán)中間體,再通過Wittig-Hormer等反應進行Lythgoe偶聯(lián),構建維生素D的三烯共軛體系,避免了甾體法中光照開環(huán)及熱重排反應的缺點,產(chǎn)物純化簡單,被廣泛應用于A環(huán)、CD環(huán)、側鏈修飾的活性維生素D類藥物的合成。25-羥基-Grundmann酮是合成艾爾骨化醇、骨化二醇、骨化三醇等藥物的共通中間體;25-羥基-22-oxa-Grundmann酮是合成馬沙骨化醇的中間體,本課題對這兩個中間體的合成方法進行了探討。在第一章中,對維生素D3做了簡要概述,包括維生素D3的研究歷史,在人體內(nèi)代謝、調(diào)控及作用機制,介紹了目前已上市的活性維生素D3類藥物及處于臨床研究的類似物,也簡要介紹了活性維生素D3的合成方法。在第二章中,系統(tǒng)總結了 25-羥基-Grundmann酮的合成方法。25-羥基-Grundmann酮一般通過三種方法合成。第一種方法通過降解VD3得到CD環(huán),而后引入25-羥基。該法雖然簡潔,但25-羥基的引入并非易事。第二種方法從小分子化合物通過類似全合成方法構建CD環(huán),一般反應步驟多,繁瑣、效率低,不適合大規(guī)模制備。第三種方法利用解VD2制備Inhoffen-Lythgoe二醇,再在側鏈進行修飾。該法步驟相對縮短,多用于25-羥基-Grundmann酮的合成。本研究采用第三種方法,探討了合成25-羥基-Grundmann酮合成的新方法。在文獻報道的25-羥基-Grundmann酮合成中,引入25-羥基側鏈時,使用鈉汞齊試劑,該試劑對環(huán)境污染嚴重且價格非常昂貴。另外,在對仲羥基進行保護反應中,使用TBSOTf試劑,價格昂貴且脫保護時間長,副產(chǎn)物多,收率低。我們以VD2為原料,經(jīng)臭氧化反應、硼氫化鈉還原合成Inhoffen-Lythgoe二醇(71%),再將其伯羥基經(jīng)三苯基膦和碘轉化為伯碘代物。仲羥基用TES保護后,在鋅粉、氯化鎳存在下,碘代物與丁烯酮進行麥克爾加成,再與甲基溴化鎂或甲基氯化鎂反應,引入側鏈末端甲基和25-OH。脫去TES保護基后,將仲羥基用Oxone氧化,制備25-羥基-Grundmann酮。該方法在引入側鏈過程中,避免使用對環(huán)境污染嚴重的鈉汞齊。用TESCI代替TBSOTf,后續(xù)脫保護容易,且更便宜。整條路線重現(xiàn)性好,總收率高,適合大量制備。在第三章中,對22-oxa-25-羥基-Grundmann酮的合成方法進行了探討。文獻中一般采用拜耳-維利格重排反應引入20-酮,反應條件苛刻,副反應多,重現(xiàn)性差,收率低。在本研究中,將25-羥基-Grundmann酮合成中的碘代物經(jīng)E2消除反應引入雙鍵,將仲羥基用TBS保護后,雙鍵經(jīng)臭氧化成酮,再經(jīng)手性配體(R)-CBS誘導的立體選擇性硼氫化還原反應,制備(20S)-仲醇中間體。最后,按文獻方法,合成了 22-oxa-25-羥基-Grundmann酮。該法通過構建碳碳雙鍵,而后經(jīng)臭氧氧化,高效實現(xiàn)了 C-20酮中間體(69%)的制備。另外,在本研究過程中,對反應后處理進行了相應探討,減少了柱層析,簡化了操作過程,更有利于大規(guī)模制備。總之,本研究對25-羥基-Grundmann酮和22-oxa-25-羥基-Grundmann酮的合成進行了探討,對一些合成步驟進行了改進,但整個合成路線還有待于進一步優(yōu)化。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R914.5

【參考文獻】

相關期刊論文 前2條

1 曾婧娉;閻卉;王成港;王春龍;;骨質(zhì)疏松癥治療藥物——艾爾骨化醇[J];藥物評價研究;2011年03期

2 尹貽貞;劉兆鵬;;活性維生素D_3的抗腫瘤信號轉導作用[J];生命的化學;2009年04期

相關博士學位論文 前1條

1 趙國棟;活性維生素D_3類藥物馬沙骨化醇和艾爾骨化醇及其衍生物的合成研究[D];山東大學;2017年

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1 黃體聰;20-甲酰基維生素D類似物中間體及其衍生物的合成[D];南京理工大學;2013年

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本文編號：2705131