發(fā)布時(shí)間：2020-06-09 17:39

【摘要】：天然產(chǎn)物因其具有來源廣、結(jié)構(gòu)新穎、毒性較低等特點(diǎn),被視為新藥研發(fā)中先導(dǎo)化合物發(fā)掘的重要來源。本篇論文中提到的微管菌素(Tubulysin)及Pretubulysin均是從粘細(xì)菌中提取分離得到的具有抗腫瘤活性的一類天然產(chǎn)物。Tubulysin類化合物由于其手性中心較多,使得合成路線較復(fù)雜,并且存在著產(chǎn)量低,分子量大等缺陷。而Pretubulysin作為其前體化合物,結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化而活性與其相當(dāng)。因此,通過現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)學(xué)原理,在Tuv部分用酰胺鍵代替碳碳單鍵,引入氫鍵受體與供體,設(shè)計(jì)、合成一系列基于Pretubulysin結(jié)構(gòu)的化合物,以克服其不足之處。對(duì)其體外抗腫瘤活性進(jìn)行初步評(píng)價(jià),并結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件SYBYL進(jìn)行分子對(duì)接打分評(píng)估,同時(shí)基于課題組前期工作對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步探究總結(jié)。本論文以Pretubulysin為先導(dǎo)化合物,修飾合成了四類共16個(gè)化合物,均為新化合物。合成路線為以丙酮酸乙酯為原料經(jīng)過溴代,與硫脲反應(yīng)成環(huán),得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。經(jīng)過氨基上Boc保護(hù)基,酯水解,得到游離羧酸,再分別與苯乙胺、甲胺、L-苯丙氨酸乙酯及芐胺縮合得到二肽類化合物,然后在三氟乙酸作用下脫掉Boc保護(hù)基,與N-Fmoc-N-甲基-L-纈氨酸縮合得到結(jié)構(gòu)類似三肽類化合物,再在哌啶作用下脫掉Fmoc保護(hù)基,得到裸露的二級(jí)胺,最后可以與羧酸類進(jìn)行縮合反應(yīng),或是與含有不同取代基的苯基異氰酸酯直接反應(yīng),得到最終目標(biāo)化合物。且目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜,或者高分辨質(zhì)譜等方法確定。用MTT法探究化合物在體外對(duì)KB、MCF-7癌細(xì)胞的抗腫瘤活性,其中部分化合物表現(xiàn)出對(duì)癌細(xì)胞一定程度的生長(zhǎng)抑制作用。運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件SYBYL對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行分子對(duì)接打分。依據(jù)化合物在體外的抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分子對(duì)接打分結(jié)果相一致,構(gòu)效關(guān)系可以總結(jié)為:在氮端Mep部分用含有取代基的芳香環(huán)取代時(shí),含有供電子基的基團(tuán)對(duì)活性是有益的;無取代基的含雜原子的芳香環(huán)活性稍低;在Tup部分連接甲胺的活性比連接體積較大的基團(tuán),如苯乙胺、苯丙氨酸乙酯稍低。
【學(xué)位授予單位】：煙臺(tái)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 凌青;海龍;;多肽縮合試劑的研究進(jìn)展[J];化學(xué)試劑;2015年03期

2 王愷源;高永良;;環(huán)糊精及其衍生物在納米粒中的應(yīng)用[J];中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù);2009年06期

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本文編號(hào)：2705027