【摘要】：單一材料的納米載體易受到材料本身局限性及人體病理生理條件的影響,從而導(dǎo)致靶向治療的效果不佳。在聚合物外包覆層親水性物質(zhì),可保護(hù)膠束內(nèi)部的藥物分子不被外界吸附或降解,幫助藥物逃逸網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取,延長藥物循環(huán)時間,最終控制藥物的釋放,達(dá)到更好的治療效果。經(jīng)包覆具有兩親性聚合物的納米粒載體,是一種在溶液中能自組裝形成具有核殼結(jié)構(gòu)的熱力學(xué)穩(wěn)定體系,其中的疏水內(nèi)核可以裝載難溶性藥物,提高藥物的溶解能力。本研究將PLGA納米粒表面采用親水性2-HP-β-環(huán)糊精(2-HP-β-CD)作為包覆材料,以期改善納米體系的穩(wěn)定性與生物相容性,增強(qiáng)表面親水作用,對該體系在腫瘤靶向治療中新的識別功能進(jìn)行探索,尋找構(gòu)建多種載體材料增加抗腫瘤藥物靶向性的規(guī)律,解決影響單一載體材料體系穩(wěn)定性差的共性關(guān)鍵問題。主要內(nèi)容和結(jié)果如下:1.采用改良的乳化-溶劑揮發(fā)法制備紫杉醇PLGA納米粒,考察了PLGA乙交酯/丙交酯共聚比、分子量及2-HP-β-CD包覆前后對納米粒理化性質(zhì)影響。透射電鏡下觀察,未包覆納米粒表面存在大量孔洞,包覆后納米粒表面包裹一層半透明物質(zhì),未觀察到孔洞,二者均呈球形,體系均一性良好,得到納米粒粒徑均在140~210nm之間,包覆后納米粒電位顯著降低;采用差示掃描量熱法(DSC)、紅外光譜、X射線衍射等方法表明紫杉醇以無定型狀態(tài)由氫鍵等相互作用力與載體自組裝,包覆后一部分紫杉醇通過2-HP-β-CD的疏水空腔包裹,利于載藥,增加了納米粒的包封率。2.采用透析袋法使模擬體內(nèi)生物環(huán)境釋藥,結(jié)果表明pH對藥物釋放速度不產(chǎn)生顯著影響,未包覆納米粒突釋明顯,包覆后納米粒均在480h達(dá)到釋放平衡,二者隨著載體分子量的增大藥物釋放降低,除共聚比為50/50之外,其他兩個共聚比對釋放速率的影響不大。因此,由2-HP-β-CD包覆納米粒有助于藥物的緩慢釋放,防止紫杉醇納米粒的突釋,這有利于防止在體內(nèi)發(fā)生短時間內(nèi)血藥濃度過高的現(xiàn)象。3.通過異常毒性評價和溶血性試驗對包覆前后紫杉醇PLGA納米粒進(jìn)行初步安全性評價。包覆前后紫杉醇PLGA納米粒對小鼠的異常毒性試驗結(jié)果合格,制劑在制備過程中未產(chǎn)生異常毒性,血液相容性結(jié)果表明包覆前后納米粒安全性存在差異,但均具有較高安全性。4.以羅丹明作為熒光探針,采用活體成像技術(shù)觀察包覆前后納米粒在小鼠體內(nèi)的分布情況,給藥組在給藥初期熒光分布在全身各處,PLGA納米熒光探針隨著時間延長熒光強(qiáng)度下降明顯,分子量1萬為載體制備的探針的熒光信號下降尤為顯著。PLGA納米熒光探針在給藥30min之后熒光信號指示在肝臟/腎臟富集,到4h之后基本集中在腎臟和膀胱排泄。2-HP-β-CD/PLGA納米熒光探針在30min之后基本集中在肝臟和肺,隨著分子量的增大,載體在體內(nèi)降解速度變慢,代謝時間延長。對市售紫杉醇注射液與載紫杉醇2-HP-β-CD/PLGA納米粒在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)進(jìn)行考察,結(jié)果表明2-HP-β-CD/PLGA納米粒顯著延長在體循環(huán)時間,提高血漿中藥物濃度。全文通過對紫杉醇PLGA納米粒制劑表征、安全性、體內(nèi)藥動學(xué)以及組織靶向性等研究,表明經(jīng)2-HP-β-CD包覆后PLGA納米�？商岣呤杷运幬锏陌饴始霸谥苿┲械娜芙舛�;通過使用生物可降解性及相容性好的輔料,制劑安全性高,可用于靜脈注射給藥;減少納米粒突釋,可持續(xù)緩慢釋放,從而使藥物到達(dá)靶部位能夠保持有效濃度;能夠改變藥物在體內(nèi)的動力學(xué)特征及其組織分布,有效避開網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別和吞噬,延長體內(nèi)循環(huán)時間,提高生物利用度。
【圖文】：

7圖 2-1 納米粒外觀及表面性狀 PLGA 納米粒（A：外觀；B：透射電鏡 ×12000 倍；C：透射電鏡 ×50000 倍；）2-HP-β-CD/PLGA 納米粒（D：外觀；E：透射電鏡 ×12000 倍；F：透射電鏡 ×50000 倍；）

圖 2-2 納米粒粒徑分布及 Zeta 電位 （A：PLGA 納米粒： B：2-HP-β-CD / PLGA 納粒）Fig.2-2 Nanoparticles size distribution and ζ potential (A: PLGA nanoparticles; B: 2-HP-β-CDPLGA nanoparticles)2-HP-β-CD / PLGA 納米粒在共聚比相同（50/50，75/25）的條件下，納米粒
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2704408