【摘要】：含有手性α-取代基的雜環(huán)作為一些基本骨架在藥物分子和天然產(chǎn)物等活性分子中廣泛存在,例如含有手性α-取代基的四氫異喹啉、喹啉以及異色滿類骨架就十分普遍。因此對于這類化合物的不對稱合成研究是一個比較熱門的領(lǐng)域。傳統(tǒng)的合成方法往往依賴手性的原料,進行多步轉(zhuǎn)化,路線一般較長,不符合綠色化學(xué)的理念。不對稱碳氫官能化反應(yīng)是近幾年有機化學(xué)領(lǐng)域的一個熱點研究領(lǐng)域。由于該方法使用化合物中普遍存在的碳氫鍵作為反應(yīng)活性位點,與傳統(tǒng)方法相比,不需要預(yù)先進行官能團的轉(zhuǎn)化,因此具有步驟經(jīng)濟性和原子經(jīng)濟性,屬于綠色化學(xué)的發(fā)展方向。但是目前該領(lǐng)域的研究,使用的底物范圍還很局限,特別是對于一些低活性底物還沒有很好的解決。我們通過前期的研究基礎(chǔ),結(jié)合實驗中的一些發(fā)現(xiàn),針對這些低活性底物提出了“縮醛池”策略來解決上述問題。即在氧化階段加入一個強親核性的質(zhì)子性的添加物用于捕捉氧化生成的低濃度酰基亞胺離子或氧摀離子,從而驅(qū)動氧化反應(yīng)進行完全,以縮醛的形式維持其氧化態(tài)。然后加入一個合適的酸,縮醛又會轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的高濃度酰基亞胺離子或者氧摀離子,當(dāng)其具有比原來更好的陰離子時,亞胺離子或氧摀離子會更加穩(wěn)定,因此偶聯(lián)反應(yīng)更容易發(fā)生。我們通過該策略實現(xiàn)了三類不同雜環(huán)化合物的催化不對稱合成反應(yīng),下面將分三章進行講解。在第二章,我們實現(xiàn)了氮氨基甲酸芐酯保護的四氫異喹啉與末端炔的催化不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)。我們的最優(yōu)條件包括使用2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物四氟硼酸鹽作為氧化劑,用乙醇作為質(zhì)子性添加劑形成縮醛,三氟甲磺酸鐿作為路易斯酸,溴化亞銅和手性吡啶VA唑啉作為催化劑。此外我們發(fā)現(xiàn)試劑量的氫氧化鉀和水對于對映選擇性也是必不可少的。與之前已報VA唑啉道的反應(yīng)體系相比,使用氨基甲酸酯作為保護基的最大優(yōu)勢就是可以在非常溫和的條件下脫除保護,從而大大提高反應(yīng)體系的官能團兼容性以及合成應(yīng)用性。為此,我們將得到的偶聯(lián)產(chǎn)物通過幾步簡單轉(zhuǎn)化,合成了兩個天然產(chǎn)物或者其重要中間體來證明其在合成手性天然產(chǎn)物方面的潛力。初步的機理實驗證明亞胺離子與乙醇或者水形成的縮醛都可能是反應(yīng)的中間體。在第三章中,我們實現(xiàn)了二氫喹啉氮α-位的不對稱烷基化反應(yīng)。我們最開始先研究二氫喹啉與醛的直接偶聯(lián)反應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)氧化中間體亞胺離子非常不穩(wěn)定,直接分解變成了芳香化的喹啉,無法實現(xiàn)預(yù)期偶聯(lián)反應(yīng)。后來我們發(fā)現(xiàn)利用“縮醛池”策略,直接用易制備的二氫喹啉縮醛和醛進行偶聯(lián)反應(yīng),可以很好的解決這個問題。最優(yōu)條件包括使用三氟甲烷磺酸銅作為路易斯酸,手性二級胺作為手性催化劑,此外試劑量的質(zhì)子性添加劑乙醇對提高產(chǎn)率和選擇性也有明顯作用。反應(yīng)的非對映選擇性雖然不是很高,但是兩對對映異構(gòu)體的選擇性都非常好。此外,我們還嘗試了氨基甲酸酯保護的四氫異喹啉縮醛以及氨基甲酸酯保護的四氫β-咔啉縮醛,在相同條件—下,它們也可以很好的發(fā)生反應(yīng),高對映選擇性的生成目標化合物,展示了該體系的良好兼容性。在第四章中,我們利用“縮醛池”策略實現(xiàn)了三大類異色滿類骨架的氧化還原去外消旋化反應(yīng)。我們使用2.3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌作為氧化劑,添加質(zhì)子性添加劑甲醇,使α-取代異色滿底物完全氧化為縮醛。然后加入手性磷酸作為催化劑,分解縮醛重新生成氧摀離子,手性磷酸根作為抗衡陰離子介導(dǎo)不對稱選擇性,用漢斯酯作為還原劑,就可以得到光學(xué)純的α-取代異色滿,即實現(xiàn)了去消旋化過程。α-位取代基既可以是烷基,也可以是芳基、烯基和炔基。而傳統(tǒng)方法往往僅能引入一種類型的取代基形式,因此該方法具有很高的應(yīng)用性,即是一種合成α-位取代異色滿的通用策略。綜上所述,該論文以“縮醛池”策略為基礎(chǔ),實現(xiàn)了氮氨基甲酸酯保護的四氫異喹啉和末端炔的催化不對稱偶聯(lián)反應(yīng);實現(xiàn)了二氫喹啉縮醛中間體與醛的不對稱偶聯(lián)反應(yīng);實現(xiàn)了多種α-位取代異色滿的氧化還原去外消旋化反應(yīng)。與已知雜原子α-位的碳氫官能化方法相比,這些底物的活性較低,正常條件下往往難以發(fā)生后續(xù)不對稱反應(yīng)。我們利用自己發(fā)展的“縮醛池”很好的解決了這些問題,并通過具體的例子展示了該策略的合成應(yīng)用潛力。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914;O621.251
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本文編號：2702691