【摘要】：依魯替尼(Ibrutinib,IBT)是一種高選擇性的不可逆的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑,通過抑制布魯頓酪氨酸激酶有效阻止腫瘤從B細(xì)胞向淋巴擴(kuò)散,用于治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL),小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。依魯替尼屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中的II類藥物,其藥用固體形式晶型A水溶性差,生物利用度低。因此需要尋找其新的固體形式,用以提高依魯替尼的溶解度并改善生物利用度。本文以依魯替尼作為研究對象,使用其晶型A和晶型C為起始原料,通過選擇不同的結(jié)晶方法、結(jié)晶溫度、結(jié)晶溶劑和結(jié)合試劑進(jìn)行廣泛的晶型篩選研究。最終,篩選出依魯替尼四氫呋喃溶劑化物、乙酸異丙酯溶劑化物和依魯替尼-糖精共無定型等三種依魯替尼新晶型,并利用差示掃描量熱法、熱重分析法、熱臺顯微鏡、傅里葉紅外光譜法等多種固態(tài)檢測技術(shù)進(jìn)行全面表征。同時,開發(fā)了依魯替尼晶型C、二氧六環(huán)溶劑化物、甲苯溶劑化物和無定型等四種已知依魯替尼多晶型制備新方法。對于依魯替尼二氧六環(huán)、甲苯、四氫呋喃和乙酸異丙酯四種溶劑化物,分別進(jìn)行了溶解度、過飽和條件下的溶出和物理穩(wěn)定性研究。溶解度研究結(jié)果顯示,相較于晶型A,二氧六環(huán)溶劑化物的溶解度增加到3.3~5.1倍,甲苯溶劑化物的溶解度增加到3.8~6.3倍,四氫呋喃溶劑化物的溶解度增加到3.1~4.9倍,乙酸異丙酯溶劑化物的溶解度增加到3.8~6.3倍。過飽和條件下的溶出研究結(jié)果顯示,四種溶劑化物均能夠在4小時內(nèi)達(dá)到最大過飽和濃度,其中甲苯和乙酸異丙酯溶劑化物在10小時后過飽和濃度開始顯著降低,二氧六環(huán)和四氫呋喃溶劑化物可以在48小時內(nèi)維持較高的過飽和濃度。物理穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示,甲苯和乙酸異丙酯溶劑化物的穩(wěn)定性較好,而二氧六環(huán)和四氫呋喃溶劑化物的穩(wěn)定性相對較差。新型依魯替尼-乙酸異丙酯溶劑化物因溶劑毒性小、溶解度增加明顯、穩(wěn)定性良好,是一種較優(yōu)的固體形式,具有開發(fā)成為制劑的潛力。對于依魯替尼-糖精共無定型進(jìn)行了溶解度、過飽和條件下的溶出、體外溶出、穩(wěn)定性和體內(nèi)藥動學(xué)等性質(zhì)研究。溶解度研究結(jié)果顯示,依魯替尼-糖精共無定型的溶解度為晶型A的4.0~7.7倍。過飽和條件下的溶出研究結(jié)果顯示,依魯替尼-糖精共無定型能夠維持其顯著增加的過飽和濃度長達(dá)48小時。體外溶出研究結(jié)果顯示,依魯替尼-糖精共無定型的累積藥物釋放為晶型A的2.3~3.0倍;穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示,相較于單組分依魯替尼無定型,依魯替尼-糖精共無定型的穩(wěn)定性明顯改善。大鼠體內(nèi)的初步藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示,依魯替尼-糖精共無定型的C_(max)和AUC_(0-t)分別為藥用晶型A的2.9和1.3倍。新型依魯替尼-糖精共無定型的溶解度、溶出性質(zhì)、穩(wěn)定性和體內(nèi)生物利用度均得到明顯改善,開發(fā)成為藥物制劑的潛力較大。制備難溶性結(jié)晶藥物的溶劑化物和共無定型,是提高藥物溶解度和溶出的有效方法。本文通過對依魯替尼多晶型篩選發(fā)現(xiàn)的依魯替尼-乙酸異丙酯溶劑化物和依魯替尼-糖精共無定型,相對于晶型A,其溶解度顯著提高且穩(wěn)定性良好,是兩種較優(yōu)的新型依魯替尼固體形式。
【圖文】：

簡介Ibrutinib，IBT）是由強(qiáng)生和 Pharmacyclics 公司合為：Imbruvica。臨床證據(jù)表明，依魯替尼是一種高酸激酶（BTK）抑制劑，通過抑制布魯頓酪氨酸激細(xì)胞向淋巴擴(kuò)散，在治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）方面具有顯著療效[1-6]FDA）突破性藥物通道批準(zhǔn)的新藥，依魯替尼于 ，之后又相繼在歐盟和日本獲批上市，并于 2017 年品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)在中國上市。中文化學(xué)名稱為：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-] 哌 啶 -1- 基 ]-2- 丙 烯 -1- 酮 ； 英 文 化 o-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-one；分子式為：C25H24N6O2；分子量為：440.50 g/m1-1 所示：

浙江工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文示）。Aptuit 固態(tài)化學(xué)部門對 245 種化合物進(jìn)行的徹底篩查結(jié)果合物存在單組分多晶型，60%的化合物存在共晶，34%的化合物3%的化合物存在溶劑化物[12]。的藥物多晶型可以表現(xiàn)出顯著不同的機(jī)械性能、熱性能和理化性、熔點(diǎn)、吸濕性、溶解度和溶出速率等[13]。這反過來又會影體內(nèi)吸收和生物利用度等，并導(dǎo)致臨床藥效的差異，這對藥物具有重要意義。因此，，通常會對藥物進(jìn)行多晶型篩選，試圖發(fā)定的藥物多晶型。充分了解藥物特定的多晶型與其性質(zhì)之間的最合適的藥物固體形式用于開發(fā)成最終的藥物劑型[14-16]。
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 王曙中,肖若鑒,欽維民;PPTA——硫酸溶液中的結(jié)晶溶劑化物[J];產(chǎn)業(yè)用紡織品;1988年S1期

2 周執(zhí)中;;灰黃霉素脫溶劑化的脂肪酸溶劑化物[J];國外藥學(xué)(抗生素分冊);1982年05期

3 毛磊,張軍,王娟,孫曉燕;丙酸倍氯米松醋酸乙酯溶劑化物的理化性質(zhì)及其在制備混懸氣霧劑中的應(yīng)用[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;1998年01期

4 張曉曉;靳孝慶;唐云峰;曹廣祥;;克拉維酸叔丁胺丙酮溶劑化物的研究[J];廣東化工;2015年15期

5 ;芳香族酰胺及其用途[J];乙醛醋酸化工;2019年07期

6 王瑛,陸路德,劉孝恒,楊緒杰;二苯碳酰二肼乙腈溶劑化物合成及晶體結(jié)構(gòu)[J];南京理工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2001年06期

7 金永才;;時間就是生命[J];職業(yè)衛(wèi)生與應(yīng)急救援;1993年03期

8 譚雪;張致慧;杜淼;;4,4’-聯(lián)苯二甲酸乙醇溶劑化物的晶體結(jié)構(gòu):包結(jié)客體溶劑分子的三維微孔晶格(英文)[J];天津師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2007年04期

9 高緣;祖卉;張建軍;;藥物共晶研究進(jìn)展[J];化學(xué)進(jìn)展;2010年05期

10 陳艷榮;柯華東;馮玉宇;;頭孢唑啉鈉合成工藝改進(jìn)[J];現(xiàn)代食品與藥品雜志;2006年06期

相關(guān)會議論文 前2條

1 吳雪茹;危榮佳;陶軍;黃榮彬;鄭蘭蓀;;二價(jià)鐵配合物的溶劑分子依賴的結(jié)構(gòu)和自旋交叉行為[A];中國化學(xué)會第29屆學(xué)術(shù)年會摘要集——第05分會：無機(jī)化學(xué)[C];2014年

2 陳東英;劉瑞麗;徐雪嬌;王建玲;;創(chuàng)新候選藥物晶型的質(zhì)量控制研究策略探討[A];第三屆中國晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會暨中國晶體學(xué)會藥物晶體學(xué)專業(yè)委員會成立大會論文集[C];2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 宋勝杰;新型依魯替尼溶劑化物和共無定型的制備及性質(zhì)研究[D];浙江工業(yè)大學(xué);2019年

2 趙凱飛;γ-氨基丁酸多晶型與溶劑化物研究及其結(jié)晶工藝優(yōu)化[D];天津大學(xué);2017年

3 Estevao Genito Joao Macaringue;溶劑對甘露醇溶解度和磺胺嘧啶溶劑化物相轉(zhuǎn)化的影響[D];天津大學(xué);2017年

4 冉媛媛;克林霉素磷酸酯溶劑化物轉(zhuǎn)化研究[D];天津大學(xué);2014年

5 房蘭;7-乙基-10-羥基喜樹堿與奧美沙坦酯的多晶型研究[D];山東大學(xué);2016年

6 李龍;奧美拉唑鈉溶劑化物制備研究[D];天津大學(xué);2016年

7 陳華莉;熊果酸鹽型和多晶篩選的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

8 李戰(zhàn)軍;鹽酸依福地平乙醇化物合成工藝與晶型研究[D];鄭州大學(xué);2016年

9 易沁樺;分子層面納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒自聚體的構(gòu)建機(jī)理研究[D];北京化工大學(xué);2013年

10 王雅婧;薯蕷皂苷元溶劑化物的制備及其合成影響因素探討[D];北京理工大學(xué);2016年

本文編號：2702624