【摘要】：癌癥是威脅人類健康的殺手之一,攻克癌癥是全人類的夢想。隨著納米技術(shù)的發(fā)展,科學(xué)家們設(shè)計出一系列基于納米材料的藥物控釋體系用于癌癥治療。本論文通過在納米材料上引入不同功能的納米開關(guān),制備了幾種不同類型的藥物控釋體系,包括:基因干擾和化療藥協(xié)同使用的控釋體系、基于光熱治療的無帽封堵的快速降解型控釋體系以及針對病灶部位的貼片型控釋體系。主要內(nèi)容如下:1、我們首次引入了 miR-31與線粒體翻譯延長因子4(mtEF4)的3'非翻譯區(qū)(3'UTR)結(jié)合,負(fù)調(diào)控mtEF4的信使RNA和蛋白質(zhì)水平,進(jìn)而通過線粒體相關(guān)途徑引發(fā)癌細(xì)胞凋亡。為了達(dá)到更佳的治療效果,我們通過層層組裝的方法制備了一種基于介孔二氧化硅的納米載藥體系,同時負(fù)載microRNA與化療藥物阿霉素,通過對其表面功能化和腫瘤標(biāo)志物受體的特異性修飾,使其主動靶向到腫瘤部位,在腫瘤的微酸性環(huán)境刺激下釋放干擾基因和化療藥,抑制腫瘤生長。2、我們在硫化銅納米粒子上涂覆嵌入了二硫橋骨架結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅外殼,構(gòu)建了核殼結(jié)構(gòu)的具有光熱性能的可快速降解的納米載藥體系。二氧化硅孔道內(nèi)修飾的疏水性苯胺基團(tuán)在中性溶液中可阻擋外界液體的進(jìn)入,保護(hù)孔道內(nèi)的藥物不釋放出來,而在酸性條件下苯胺基團(tuán)被質(zhì)子化后轉(zhuǎn)化為親水性狀態(tài),外界溶液可浸潤孔道釋放出包封的阿霉素,且二硫鍵橋骨架結(jié)構(gòu)在A549細(xì)胞中高濃度谷胱甘肽的刺激下可快速生物降解,有效地增加了阿霉素在癌細(xì)胞內(nèi)的累積量,產(chǎn)生高細(xì)胞毒性。3、我們制備了一種智能pH響應(yīng)型納米纖維膜控釋體系用于癌細(xì)胞的原位清除以及防止術(shù)后復(fù)發(fā)。在碳酸鈣與阿霉素通過螯合反應(yīng)得到的產(chǎn)物外層包裹二氧化硅制備納米小球,將其與聚左旋乳酸溶液共紡得到載藥納米纖維膜。該體系在癌細(xì)胞的微酸性環(huán)境中能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)釋放二氧化碳,在二氧化碳的刺激下,二氧化硅層和納米纖維膜將逐漸破裂釋放出阿霉素。
【圖文】：

光響應(yīng)控釋體系實(shí)現(xiàn)了對藥物分子釋放的遠(yuǎn)距離控制，而且它的應(yīng)用更逡逑加廣泛，可以在任意時間、任意位置對藥物釋放進(jìn)行有效的控制。與紫外光逡逑相比，近遠(yuǎn)紅外光可以穿透細(xì)胞組織，且不對細(xì)胞和組織造成損傷，，因此開逡逑發(fā)響應(yīng)近遠(yuǎn)紅外光信號的藥物控釋體系是未來這個領(lǐng)域的發(fā)展方向。逡逑２．１．２邋ｐＨ響應(yīng)的控釋體系逡逑腫瘤部位和有炎癥的組織的ｐＨ值低于血液和正常組織的ｐＨ值（７．４），逡逑酸性細(xì)胞環(huán)境的ｐＨ值甚至更低（內(nèi)體ｐＨ值大約為５．５邋￣邋６．０，溶酶體ｐＨ值逡逑－５－逡逑

硅棒和聚二甲基二烯丙基氯化銨使得儲存在樣品孔中的萬古霉素在ｐＨ邋＝邋６．８逡逑時釋放量高達(dá)３６．４％，即ｐＨ處于弱酸性時，萬古霉素從ＳＢＡ－１５的孔中穩(wěn)定逡逑釋放（圖２．４）。逡逑＇邋．Ｔ＊邋Ｓｔｏｒａｇｅ邐Ｒｅｌｅａｓｅ逡逑ｒｓ邋■—＾邋—邋Ｃ＾ＳＩ＾＾＾ｇＣＯＯＨ逡逑—０邐一0逡逑＾邋＝邋Ｃａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ＰＤＤＡ邐＝邋Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ逡逑圖２．４邋ｐＨ響應(yīng)性的載藥－釋藥遞送系統(tǒng)，羧酸改性的ＳＢＡ－１５硅棒與聚電解質(zhì)逡逑（ＰＤＤＡ）通過正負(fù)電荷的離子相互作用儲存和釋放藥物分子，通過改變ｐＨ值實(shí)現(xiàn)逡逑釋藥過程。逡逑Ｚｉｎｋ等人設(shè)計了一種新型機(jī)械化納米粒子，由一個超分子體系控制的空逡逑心介孔二氧化硅球形骨架組成，在體系的外表面連接含有ａ－環(huán)糊精的環(huán)，并逡逑與納米球上的孔開口相連。納米葉的構(gòu)建依賴于ａ－環(huán)糊精和莖之間的氫鍵相逡逑互作用。莖與納米粒子依靠化學(xué)鍵結(jié)合并在最接近納米孔道入口處的連接分逡逑－６－逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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本文編號：2702605