【摘要】：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs)是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要分子分型靶標(biāo)。由于基因擴(kuò)增、突變、過(guò)表達(dá),自分泌旁分泌等機(jī)制,FGFR異常持續(xù)激活,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲,促進(jìn)腫瘤血管生成,推動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展。FGFRs的高表達(dá)及異常激活與腫瘤患者的預(yù)后不良關(guān)聯(lián)密切,在不同類(lèi)型腫瘤內(nèi)存在FGFR的異�；罨�,尤其是在一些難治性腫瘤或中國(guó)特色瘤種,例如非小細(xì)胞肺癌鱗癌(FGFR1擴(kuò)增,17%)、三陰性乳腺癌(FGFR2擴(kuò)增,4%)、胃癌(FGFR2擴(kuò)增,5%-10%)、食管癌(FGFR1擴(kuò)增,9%)、膀胱癌(FGFR3突變,50%-60%)等�？梢灶A(yù)測(cè),通過(guò)靶向FGFR可以同步治療多種腫瘤,適于開(kāi)展臨床basket試驗(yàn),普惠FGFR異常的各種腫瘤患者。此外,FGF/FGFR軸線的異�；罨cEGFR抑制劑、新生血管抑制劑以及內(nèi)分泌治療等的耐藥密切相關(guān),因此,靶向FGFR的藥物研發(fā)已成為抗腫瘤藥物研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。目前,只有一個(gè)FGFR抑制劑Erdafitinib于2019年4月12日剛被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,用于治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性、具有FGFR3或FGFR2異常的膀胱癌。臨床在研藥物則以多靶點(diǎn)抑制劑為主,嚴(yán)重制約了靶向FGFR的臨床療效的最大化,選擇性FGFR抑制劑的研發(fā)是領(lǐng)域關(guān)注熱點(diǎn),在選擇性FGFR抑制劑中存在一類(lèi)重要分支——不可逆抑制劑,其具有更高的選擇性以及更強(qiáng)的抑制活性潛力。國(guó)際上只有幾個(gè)該類(lèi)FGFR抑制劑,且大多處于臨床早期階段,國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。我們以不可逆FGFR1-4選擇性抑制劑TAS120為對(duì)標(biāo),經(jīng)過(guò)定向優(yōu)化設(shè)計(jì)獲得了新型FGFR抑制劑Cpd038,本論文參與了早期分子活性評(píng)價(jià)并對(duì)Cpd038進(jìn)行了其初步抗腫瘤藥效特性研究。我們發(fā)現(xiàn),在分子水平,Cpd038能夠靶向抑制FGFR1、2、3、4激酶酶活,且IC_(50)均為納摩爾級(jí)別,初步拓展激酶酶譜評(píng)價(jià)顯示Cpd038對(duì)于FGFR的作用具有一定的選擇性。在細(xì)胞水平,Cpd038顯著靶向抑制FGFR信號(hào)通路;體外抗腫瘤活性研究顯示Cpd038顯著抑制不同活化機(jī)制的FGFR依賴性腫瘤細(xì)胞增殖;體內(nèi)抗腫瘤活性研究顯示,Cpd038能夠通過(guò)靶向FGFR,顯著抑制FGFR異常激活的肺癌和肝癌皮下移植瘤的生長(zhǎng),活性明顯優(yōu)于對(duì)標(biāo)TAS120。而且Cpd038是通過(guò)協(xié)同抑制腫瘤增殖與血管新生效應(yīng)拮抗FGFR介導(dǎo)的腫瘤的生長(zhǎng)。此外,采用酶動(dòng)力學(xué)結(jié)合細(xì)胞體系驗(yàn)證表明Cpd038是一類(lèi)FGFR不可逆的抑制劑,綜上,Cpd038是一類(lèi)不可逆的選擇性FGFR1-4抑制劑,本論文為FGFR抑制劑的研發(fā)提供一定的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和物質(zhì)基礎(chǔ)。
【圖文】：

圖 1.1 FGFR 結(jié)構(gòu)與下游信號(hào)通路[2]GFR 的配體是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast Growth Factors, FGFs） 在發(fā)育和成體組織內(nèi)廣泛表達(dá)，是一類(lèi)具有多種生物學(xué)活性的多肽生長(zhǎng)FGFs 家族共有 22 個(gè)成員，主要包括 FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF1、FGF15/19 七類(lèi)亞家族（圖 1.2），其中 FGF1、4、7、8、9 亞家族被分泌型”或“典型”FGF。肝素和硫酸肝素蛋白聚糖（heparansulphoglycans，HSPG）是這一典型 FGF 亞家族的重要輔助因子，在兩分子 HSP定作用下，形成 FGF - HSPG- FGFR 三元復(fù)合物從而啟動(dòng) FGFR 自磷酸化招募下游信號(hào)分子激活 RAS-MAPK, PI3K-AKT, PLCγ, STAT 信號(hào)通路，生物活性；FGF11 亞家族基因編碼特定的蛋白質(zhì)，被歸類(lèi)為“胞內(nèi)”FG立于 FGFR 發(fā)揮作用，作為電壓門(mén)控鈉離子通道和其他分子的輔助因子5/19 亞家族是一類(lèi)“內(nèi)分泌”FGFs，此外，F(xiàn)GF15 是一類(lèi)小鼠 FGF15 碼蛋白，而在人體中并不存在 FGF15，對(duì)應(yīng)的同源蛋白是 FGF19。FGF15/

圖 1.2 FGFs 家族分類(lèi)[2 ]F/FGFR 與腫瘤FR 異常激活，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抗凋亡、運(yùn)動(dòng)、血管新類(lèi)腫瘤發(fā)生、惡性進(jìn)展及腫瘤耐藥。FGFR1-4 通過(guò)基因擴(kuò)增、重體誘導(dǎo)造成的 FGFR 持續(xù)激活，與腫瘤預(yù)后不良密切相關(guān)。GFR 基因擴(kuò)增與腫瘤FR 基因擴(kuò)增可能導(dǎo)致 FGFR 蛋白的過(guò)度表達(dá)與持續(xù)激活，從而通路（RAS-MAPK、PI3K-AKT、PLCγ、STAT），促進(jìn)腫瘤細(xì)基因的擴(kuò)增以 FGFR1、FGFR2 的擴(kuò)增較為常見(jiàn)，約有 17%的肺鱗現(xiàn) FGFR1 擴(kuò)增。肺鱗癌是一種高度復(fù)雜且異質(zhì)性的疾病，相對(duì)腺
【學(xué)位授予單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R96

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本文編號(hào)：2699095