【摘要】：非布司他廣泛用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療,由于其不良反應(yīng)少,并且可以抑制尿酸的合成,在痛風(fēng)治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。本文設(shè)計了一條非布司他的合成路線,并通過實(shí)驗驗證了其可行性,同時優(yōu)化了工藝。主要內(nèi)容如下:第一章:介紹了痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制、治療痛風(fēng)的藥物分類及特點(diǎn),概述了藥物非布司他及其作用機(jī)制及藥代動力學(xué),并重點(diǎn)介紹了其合成方法,為本課題的提出和實(shí)施提供了理論支持。第二章:在逆合成分析基礎(chǔ)上,設(shè)計了一條以4-羥基硫代苯甲酰胺6為起始原料合成非布司他的工藝路線。硫代苯甲酰胺6經(jīng)Hantazsch環(huán)合得到噻唑環(huán)化合物5,又經(jīng)Duff反應(yīng)后在羥基的鄰位引入甲�；芍虚g體4,再經(jīng)NH_4OAc/NaClO_2成功的把醛基轉(zhuǎn)換為氰基,然后通過Williamson反應(yīng)將酚羥基醚化得到化合物2,最后對噻唑環(huán)上的酯基經(jīng)堿性條件下水解及后續(xù)的酸化得到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)驗結(jié)果表明,此路線經(jīng)過五步反應(yīng)可以成功合成非布司他,總收率為32%。第三章:在非布司他合成路線中,NH_4OAc/NaClO_2體系實(shí)現(xiàn)了由芳醛到芳腈的直接轉(zhuǎn)化,嘗試將該反應(yīng)體系運(yùn)用于其他芳醛底物的拓展,結(jié)果顯示該反應(yīng)體系可以將不同取代基的芳醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐叉氯亞胺或芳腈�？偨Y(jié)全文,非布司他的較佳合成路線如下:以4-羥基硫代苯甲酰胺為原料,在乙醇中與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合得到2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯5(93.2%)。在濃硫酸的催化下,5與烏洛托品經(jīng)Duff反應(yīng)得到甲�；衔�4,收率為65.3%;隨后,采用NH_4OAc/NaClO_2體系實(shí)現(xiàn)了由醛基到氰基的直接轉(zhuǎn)換得到中間體3(69.4%),并通過與溴代異丁烷的Williamson親核取代反應(yīng)得到酚醚中間體2(81.4%),最后經(jīng)氫氧化鈉水解及濃鹽酸酸化以91.8%的收率得到非布司他。該路線反應(yīng)條件溫和,操作簡單,所用的原料廉價易得,產(chǎn)品純度高,有較好的工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用前景。進(jìn)一步嘗試將NH_4OAc/NaClO_2體系拓展到普通芳醛底物,合成了一系列芐叉氯亞胺或芳腈化合物。
【圖文】：

化合物5的1H-NMR譜圖

化合物5的13C-NMR譜圖
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914

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本文編號：2698754