【摘要】：Aurora激酶在細(xì)胞有絲分裂過程中發(fā)揮著重要的作用,作為絲氨酸/蘇氨酸激酶超家族成員之一,Aurora激酶家族參與中心體成熟、紡錘體形成、染色體分離和胞質(zhì)分裂等多個(gè)有絲分裂過程中的重要事件。在人等哺乳動(dòng)物細(xì)胞中該激酶家族包含三種亞型,分別命名為Aurora A、Aurora B和Aurora C。由于Aurora激酶與腫瘤發(fā)生和形成有著密切的聯(lián)系,因而成為近年來研究抗腫瘤的熱門靶點(diǎn)。目前已開發(fā)出AZD1152、VX-680/MK-0457、AT9283、MLN8054和AMG900等多個(gè)小分子Aurora激酶抑制劑,這些候選藥物正在臨床試驗(yàn)階段。酞嗪酮類化合物具有抗腫瘤、抗真菌、抗過敏和抗高血壓等多種生物活性,對(duì)Aurora激酶也有一定的抑制作用。本論文選取酞嗪酮作為活性骨架結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)、合成了17個(gè)2,4-二取代的酞嗪酮化合物,并對(duì)其體外抗腫瘤活性、Aurora激酶抑制能力及其機(jī)制、分子對(duì)接模擬、細(xì)胞周期阻滯等活性進(jìn)行了初步研究。首先,以鄰苯二甲酸酐為原料,在加熱的條件下與水合肼反應(yīng)生成1,4-二酮酞嗪,并在三溴氧磷及乙酸作用下轉(zhuǎn)化為4-溴酞嗪酮母核;然后用合成的對(duì)氯甲基苯甲酰胺側(cè)鏈取代2-位氨基上氫原子,最后通過鈀配合物催化的鈴木縮合反應(yīng)以及布赫瓦爾德-哈特維希反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。MTT法實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),目標(biāo)化合物對(duì)HeLa、A549、Hep-G2、Lo Vo和HCT-116等腫瘤細(xì)胞具有一定的增殖抑制活性,其中12b、12c、12f、12g與13a等5個(gè)化合物的抑制能力較強(qiáng),活性最高的化合物12c對(duì)這些腫瘤細(xì)胞的IC_(50)值范圍為2.2?4.6μM;通過激酶-Glo發(fā)光激酶抑制實(shí)驗(yàn)表明,化合物12c對(duì)Aurora A和Aurora B激酶抑制的IC_(50)值分別為118±8.1和80±4.2 nM。Western Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示化合物12c能明顯抑制HeLa細(xì)胞中Aurora A(Thr288)和Aurora B(Thr232)的磷酸化。計(jì)算機(jī)模擬分子對(duì)接試驗(yàn)結(jié)果顯示化合物12c的2-位置的芐基用酰胺鍵延長(zhǎng)后,不僅能充分占據(jù)與Aurora激酶的疏水口袋,而且酰胺鍵還分別與Aurora A的Asp287和Aurora B的Ala173氨基酸殘基發(fā)生氫鍵作用。此外,周期研究發(fā)現(xiàn)化合物12c通過調(diào)節(jié)周期調(diào)節(jié)因子cyclinB1與cdc2的表達(dá)將HeLa腫瘤細(xì)胞阻滯于G2/M期�？傊�,本論文的研究結(jié)果表明2,4-二取代酞嗪酮類化合物具有較強(qiáng)的Aurora激酶抑制作用和抗腫瘤活性,研究結(jié)果為進(jìn)一步設(shè)計(jì)與合成2,4-二取代酞嗪酮類化合物提供了重要的理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914.5;R96

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本文編號(hào)：2698047