【摘要】：藥物研發(fā)是一項(xiàng)復(fù)雜的工程,為了得到療效可靠且性質(zhì)合理的藥物,需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn),浪費(fèi)大量的人力物力財(cái)力。與此相同,在有機(jī)合成中,為了得到目標(biāo)化合物或者找到高產(chǎn)率的反應(yīng)條件,也需要進(jìn)行不斷地嘗試。從經(jīng)濟(jì)環(huán)保高效的角度出發(fā),構(gòu)建各種可靠的計(jì)算模型,實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)和有機(jī)合成是至關(guān)重要的。深度學(xué)習(xí)作為一種機(jī)器學(xué)習(xí)表征算法,使用包含多層非線性處理單元的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)表征,通過(guò)反向傳播算法來(lái)指示機(jī)器應(yīng)如何更改其內(nèi)部參數(shù)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。深度學(xué)習(xí)有多種框架,被廣泛用于語(yǔ)音識(shí)別、視覺(jué)識(shí)別和自然語(yǔ)言處理等領(lǐng)域,并取得了極佳的效果。由于各種組學(xué)和生物學(xué)數(shù)據(jù)的積累,深度學(xué)習(xí)模型已經(jīng)在藥物設(shè)計(jì)的各個(gè)領(lǐng)域嶄露頭角,并且在某些領(lǐng)域的表現(xiàn)要優(yōu)于簡(jiǎn)單的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。除了藥物設(shè)計(jì)外,深度學(xué)習(xí)模型憑借其強(qiáng)大的學(xué)習(xí)表征和數(shù)據(jù)處理能力,在逆合成路線和反應(yīng)產(chǎn)物預(yù)測(cè)等有機(jī)合成相關(guān)問(wèn)題上也有出色的表現(xiàn)。本論文的第一章介紹了機(jī)器學(xué)習(xí)的發(fā)展歷史及常用算法,深度學(xué)習(xí)模型的常見(jiàn)框架及訓(xùn)練過(guò)程,并重點(diǎn)介紹了深度學(xué)習(xí)方法在藥物設(shè)計(jì)和有機(jī)合成某些領(lǐng)域的具體應(yīng)用實(shí)例。第二章首先介紹了靶點(diǎn)ZAK(sterile alpha motif and leucine zipper containing kinase)相關(guān)的生物學(xué)背景,指出其是治療心血管疾病及某些癌癥的重要靶標(biāo),但目前沒(méi)有專門(mén)針對(duì)ZAK的小分子抑制劑類藥物上市。然后介紹了ZAK的晶體結(jié)構(gòu),分析復(fù)合物中配體和ZAK的結(jié)合模式,收集其他激酶選擇性差的ZAK交叉活性小分子與其晶體結(jié)構(gòu)對(duì)接,指出使用傳統(tǒng)的基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法進(jìn)行ZAK小分子的虛擬篩選存在高假陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)。為了提高虛擬篩選的富集率,我們發(fā)展了基于深度學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)模型,將深度學(xué)習(xí)分類模型與分子對(duì)接相結(jié)合用于ZAK小分子抑制劑的虛擬篩選中。而且為了得到對(duì)ZAK有選擇性的小分子,我們?cè)谔暨x過(guò)程中還引入激酶譜預(yù)測(cè)模型,聯(lián)合使用上述方法,我們成功找到了骨架結(jié)構(gòu)新穎并具有選擇性的ZAK小分子抑制劑。在第三章,我們論述了深度學(xué)習(xí)在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)率預(yù)測(cè)中的應(yīng)用。我們?cè)谖墨I(xiàn)中收集高質(zhì)量的Suzuki-Miyaura反應(yīng)數(shù)據(jù),并應(yīng)用量化軟件計(jì)算了反應(yīng)物和催化劑的性質(zhì)。用反應(yīng)物和催化劑的量化性質(zhì)和反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、催化劑用量三個(gè)反應(yīng)條件作為模型的輸入,構(gòu)建了深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回歸模型來(lái)預(yù)測(cè)Suzuki-Miyaura的反應(yīng)產(chǎn)率,經(jīng)過(guò)超參優(yōu)化,確定最優(yōu)模型。最優(yōu)模型不僅在模建反應(yīng)數(shù)據(jù)上有良好的表現(xiàn),還可以為未見(jiàn)過(guò)的新反應(yīng)預(yù)測(cè)產(chǎn)率。除了預(yù)測(cè)反應(yīng)產(chǎn)率外,我們的模型還可以根據(jù)預(yù)測(cè)的產(chǎn)率為反應(yīng)確定高產(chǎn)率的反應(yīng)條件,所有結(jié)果都得到了實(shí)驗(yàn)證實(shí)。綜上所述,本文以深度學(xué)習(xí)為基本手段,并將其成功應(yīng)用到的兩個(gè)具體且有意義的課題中。我們發(fā)展的基于深度學(xué)習(xí)的方法不僅可以使我們的課題取得良好的結(jié)果,同樣適用于其他相似的體系,充分肯定了深度學(xué)習(xí)是推動(dòng)藥物設(shè)計(jì)和有機(jī)合成實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)發(fā)展的重要力量。
【圖文】：

展現(xiàn)了深度學(xué)習(xí)的強(qiáng)大，也使得更多的研究者開(kāi)始關(guān)注深度學(xué)習(xí)。深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為基本架構(gòu)，但又有多種不同的框架（圖1.1）。其中多層感知機(jī)（multiplayer perceptron, MLP）的結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，層與層之間全連接，很容易實(shí)現(xiàn)；卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutionalneuralnetworks,CNN）包含卷積層和池化層可以對(duì)輸入數(shù)據(jù)進(jìn)行卷積處理。不僅如此，后面一般還會(huì)連接一個(gè)全連接層，利用提取到的特征來(lái)模擬輸出結(jié)果20（圖1.1A）。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擅長(zhǎng)處理多數(shù)組形式的數(shù)據(jù)，，在圖像及某些信號(hào)識(shí)別方面有卓越表現(xiàn)21-22。遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（recurrentneuralnetworks,RNN）一次處理一個(gè)元素的輸入序列，可在隱藏單元中保持其狀態(tài)向量，而該狀態(tài)向量包含了關(guān)于序列的所有過(guò)去元素的歷史信息，也就是說(shuō)遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有一定記憶能力20（圖1.1B）。隨著遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)及訓(xùn)練方法的發(fā)展23-24

過(guò)度表達(dá)會(huì)激活 ERK、JNK 和 p38，并促進(jìn)細(xì)胞型 ZAK-α 和 ZAK-β 都是 ERK 通路調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)癌病人體內(nèi)，ZAK 兩種亞型的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水K 研究的深入，關(guān)于 ZAK 在其他癌癥細(xì)胞內(nèi)發(fā)-Feng Dou 等人79發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞內(nèi)存在一種促進(jìn)肝癌的發(fā)生。URHC 在肝癌細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)細(xì)胞增殖、抑制凋亡的作用是通過(guò)抑制 ZAK 的細(xì)胞內(nèi)也發(fā)現(xiàn)，過(guò)度表達(dá)的 ZAK 通過(guò)激活 ER增殖80。更有文獻(xiàn)指出，一些 BRAF 激酶的抑制達(dá)拉菲尼等，在臨床應(yīng)用中會(huì)造成皮膚鱗狀細(xì)胞K 存在密切聯(lián)系82-83。雖然 ZAK 在不同的癌癥作用，但也不可否認(rèn)它的生理重要性。綜上，Z化等心血管疾病及結(jié)腸癌等癌癥的重要靶標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R91

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張媛;劉雨桐;李達(dá);宋新蕊;周雪松;趙勇;;反向虛擬篩選平臺(tái)及應(yīng)用[J];生物信息學(xué);2015年04期

2 李悅青;黃雅俊;趙偉杰;王希誠(chéng);;氮雜

本文編號(hào)：2697467