【摘要】：蓽拔酰胺是從植物蓽拔中提取的一種具有多種藥理活性的天然生物堿,自2011年Nature報(bào)道其選擇性抗腫瘤活性以來引起了學(xué)術(shù)界廣泛研究。但蓽拔酰胺溶解度低、作用機(jī)制不明確,亟待藥物化學(xué)研究對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,開展作用機(jī)制研究。本課題組早期研究確定了蓽拔酰胺的主要活性位點(diǎn),蓽拔酰胺分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)邁克爾受體結(jié)構(gòu),其中C2=C3雙鍵是蓽拔酰胺發(fā)揮抗腫瘤活性的關(guān)鍵位點(diǎn),而C7=C8雙鍵對維持蓽拔酰胺的抗腫瘤活性也具有重要作用。此外,在C2=C3雙鍵中引入鹵素原子可以大大提高蓽拔酰胺的生物活性。研究發(fā)現(xiàn)蓽拔酰胺苯環(huán)上三個(gè)甲氧基不是維持生物活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu),表明蓽拔酰胺的苯環(huán)處具有較大結(jié)構(gòu)改造空間,可能改善化合物理化性質(zhì)、增強(qiáng)化合物的抗腫瘤活性。本論文分別在蓽拔酰胺苯環(huán)的不同位置引入取代基團(tuán),設(shè)計(jì)合成出38個(gè)化合物。體外抗腫瘤活性研究獲得15個(gè)高活性蓽拔酰胺衍生物,初步闡明蓽拔酰胺苯環(huán)的構(gòu)效關(guān)系:1)苯環(huán)對位取代衍生物抗腫瘤活性最好,間位取代次之,鄰位取代最弱;2)苯環(huán)上引入邁克爾受體可增強(qiáng)抗腫瘤活性;3)苯環(huán)上引入小極性基團(tuán)時(shí)活性優(yōu)于極性較大基團(tuán)的衍生物。在蓽拔酰胺衍生物胰腺癌放療增敏研究中,篩選出高增敏比化合物8c和8d。作用機(jī)制研究顯示,8c和8d聯(lián)合放療能夠顯著升高細(xì)胞ROS水平,上調(diào)Nrf2和p53蛋白表達(dá)量,造成DNA損傷和細(xì)胞G_2/M期阻滯,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖。
【學(xué)位授予單位】：寧夏醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R914;R96

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 吳岳林;天然產(chǎn)物蓽拔酰胺的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、合成和抗腫瘤活性評價(jià)[D];南京理工大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 游亮;10位取代高喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的設(shè)計(jì)、全合成與抗腫瘤活性研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年

，

本文編號：2693749