【摘要】：抗生素的發(fā)現(xiàn)極大的保障了人類(lèi)的生存,提高了人類(lèi)的壽命。然而,隨著抗生素的廣泛使用甚至于濫用,導(dǎo)致了全球范圍內(nèi)多藥耐藥型細(xì)菌的出現(xiàn)和流行,并且已經(jīng)嚴(yán)重威脅到了人類(lèi)的生命健康。因此,研究開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物來(lái)解決細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題已刻不容緩。外排泵蛋白的過(guò)度表達(dá)是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因之一。其中,AcrAB-TolC外排泵存在于革蘭氏陰性菌中,具有保守性強(qiáng),外排底物廣泛等特點(diǎn)。以AcrB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為靶點(diǎn),以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化,以便發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的AcrB抑制劑,是解決當(dāng)前革蘭氏陰性菌多藥耐藥性的有效途徑。根據(jù)本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)的一系列具有AcrB外排抑制活性的4-取代-2-萘甲酰胺類(lèi)化合物,以及文獻(xiàn)報(bào)道的具有AcrB外排抑制活性的5-取代亞芳基乙內(nèi)酰脲類(lèi)化合物,并結(jié)合AcrB結(jié)合口袋的特性,我們將乙內(nèi)酰脲環(huán)拼接到4-取代-2-萘甲酰胺結(jié)構(gòu)上,得到全新的2,3-萘二甲酰亞胺母核結(jié)構(gòu)。然后在C-5位上引入甲氧基以便增強(qiáng)2,3-萘二甲酰亞胺母核與結(jié)合口袋中苯丙氨酸殘基的相互作用(π-π作用和疏水作用)。在此基礎(chǔ)上,通過(guò)在亞酰胺環(huán)氮原子上引入結(jié)構(gòu)多樣性的取代基團(tuán)設(shè)計(jì)、合成了 42個(gè)5-甲氧基-2,3-萘二甲酰亞胺類(lèi)衍生物,并通過(guò)MS和1HNMR等光譜對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。以4-取代-2-萘甲酰胺類(lèi)化合物和5-取代亞芳基乙內(nèi)酰脲類(lèi)化合物中的代表化合物4-(異戊氧基)-N-(對(duì)甲氧基芐基)-2-萘甲酰胺(在128μg/mL濃度下4倍抗菌增敏活性)和(Z)-5-(2,4-二甲氧基苯亞甲基)-3-(2-羥基-3-(異丙胺基)丙基)乙內(nèi)酰脲(在22.88μg/mL濃度下4倍抗菌增敏活性)為陽(yáng)性對(duì)照化合物,測(cè)定了能溶于LB培養(yǎng)基的30個(gè)化合物的協(xié)同抗菌作用,相關(guān)活性研究結(jié)果總結(jié)如下:所有目標(biāo)化合物對(duì)AcrB缺失的E.coliBW25113菌株的MIC值均大于128μg/mL,可以判定這些化合物沒(méi)有抗菌活性,初步排除聯(lián)合用藥時(shí)目標(biāo)化合物本身對(duì)抗菌增敏活性的影響�？咕雒艋钚匝芯勘砻�,12個(gè)目標(biāo)化合物與不同種類(lèi)抗生素聯(lián)合用藥時(shí)可增強(qiáng)抗生素對(duì)AcrB過(guò)度表達(dá)的E.coliBW25113的敏感性,相當(dāng)或優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照化合物。其中,化合物JCB-5的抗菌增敏活性最強(qiáng),在8μg/mL濃度下可將左氧氟沙星的抗菌活性增強(qiáng)4倍;在16μg/mL濃度下抗菌活性增強(qiáng)16倍。另外,化合物JCB-36也表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗菌敏感活性,在64μg/mL濃度下可將紅霉素的抗菌增敏活性提高4倍。其中,對(duì)化合物JCB-21,JCB-36,JCB-37,JCB-40,JCB-42的尼羅紅外排抑制活性進(jìn)行 了測(cè)定,對(duì)化合物 JCB-1,JCB-5,JCB-6,JCB-21,JCB-36,JCB-37,JCB-40,JCB-42的細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)外膜相關(guān)活性進(jìn)行了測(cè)定。化合物JCB-21,JCB-36在100μM的濃度下展現(xiàn)了優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照物的尼羅紅外排抑制活性。而內(nèi)外膜活性實(shí)驗(yàn)表明,這些化合物的抗菌增敏作用與尼羅紅外排抑制活性不受外膜滲透性所影響。進(jìn)一步的內(nèi)膜質(zhì)子梯度影響測(cè)定表明,化合物JCB-1,JCB-5,JCB-6,JCB-21,JCB-42對(duì)細(xì)菌內(nèi)膜穩(wěn)定性沒(méi)有影響,化合物JCB-36,JCB-37,JCB-40則會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)膜穩(wěn)定性。根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)和抗菌增敏活性分析,其初步構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下:(1)在2,3-萘二甲酰亞胺結(jié)構(gòu)的亞酰胺環(huán)N原子上引入側(cè)鏈可增強(qiáng)抗菌增敏活性,特別是引入芳烷基側(cè)鏈抗菌增敏活性更加顯著,優(yōu)于引入脂肪側(cè)鏈,而引入脂肪側(cè)鏈則表現(xiàn)出廣譜的抗菌增敏活性。(2)亞酰胺環(huán)N原子上芳烷基側(cè)鏈長(zhǎng)度對(duì)抗菌增敏活性至關(guān)重要。一般來(lái)說(shuō),芳環(huán)與N原子之間為1個(gè)C原子時(shí)抗菌增敏活性最佳,無(wú)C原子時(shí)抗菌增敏活性次之,而為2個(gè)C原子時(shí)無(wú)抗菌增敏活性。(3)芳烷基側(cè)鏈末端苯環(huán)上取代基位置,大小和類(lèi)型對(duì)抗菌增敏活性也有影響。鄰位取代抗菌增敏活性最好,優(yōu)于對(duì)位取代,間位取代最差。另外,給電子取代基增強(qiáng)抗菌增敏活性,而吸電子取代基則活性消失。而取代基形狀則以短鏈直鏈烷烴為宜�？傊�,5-甲氧基-2,3-蔡二甲酰亞胺類(lèi)衍生物具有協(xié)同抗菌作用,驗(yàn)證了我們的設(shè)計(jì)思路。尤其是化合物JCB-5表現(xiàn)出極強(qiáng)的協(xié)同抗菌作用,在8μg/mL濃度下可將左氧氟沙星的抗菌活性增強(qiáng)4倍。目前,只有少數(shù)幾個(gè)已報(bào)道的AcrB抑制劑的協(xié)同抗菌作用濃度達(dá)到8μg/mL。因此,對(duì)JCB-5進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化,對(duì)發(fā)現(xiàn)新型結(jié)構(gòu)AcrB抑制劑具有重要意義。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96

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本文編號(hào)：2692708